謝瓊虹（綜述） 陳瑞穎 薛 駿 郝傳明（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科 上海 200040）

膜性腎?。╩embranous nephropathy）是成人腎病綜合征的首要原因，發(fā)病年齡高峰在40～60 歲之間，男女比例約2∶1，兒童少見(jiàn)。其典型的病理特征為：基底膜異常，免疫熒光IgG 伴或不伴C3 沿基底膜沉積，上皮下電子致密物沉積。25%～30%的膜性腎病繼發(fā)于惡性腫瘤（實(shí)體瘤如肺癌、腸癌、乳腺癌），感染（乙型肝炎、瘧疾等），結(jié)締組織疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）和藥物/毒物（NSAIDs，中藥，重金屬等）。未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素的膜性腎病稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN），也稱原發(fā)性膜性腎?。╬rimary membranous nephropathy，PMN）。

中國(guó)近年來(lái)PMN 占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病 的 比 例 逐 年增加，Hou 等［1］報(bào)道PMN 由2003—2006 年 的10.4% 上 升 到2011—2014 年 的24.1%。Xu 等［2］研究發(fā)現(xiàn)PMN 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高與空氣污染有關(guān)。隨著抗磷脂酶A2 受體（PLA2R）抗體和抗I型血小板域蛋白7A（THSD7A）抗體的發(fā)現(xiàn)，PMN的研究和診治進(jìn)入了分子時(shí)代［3-4］。本文將從認(rèn)識(shí)歷程、PLA2R 的臨床應(yīng)用價(jià)值、免疫抑制治療的時(shí)機(jī)、免疫抑制治療方案方面對(duì)PMN 的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

認(rèn)識(shí)歷程1957 年Jones 采用銀染的方法清晰勾畫出腎小球基底膜后發(fā)現(xiàn)一類以基底膜增厚伴“釘突”形成為特征的腎小球疾病，即膜性腎?。?］；同年Mellors 用免疫熒光法鑒定出基底膜有IgG 沉積［6］；1959 年Movat 和McGregor 用電鏡發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積于上皮下［7］。從此膜性腎病作為一類獨(dú)立的疾病也從腎病綜合征中分出來(lái)，并開(kāi)啟了實(shí)驗(yàn)和臨床研究之路，膜性腎病診斷的三要素也沿用至今。

1959—1982 年關(guān)于Heymann 腎炎的研究確定了PMN 原位免疫復(fù)合物沉積的發(fā)病機(jī)制，即循環(huán)中的自身抗體穿過(guò)基底膜，與足細(xì)胞表面的抗原megalin 相結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，損傷足細(xì)胞，進(jìn)而引起蛋白尿。但是，人類膜性腎病的腎小球并未檢測(cè)到megalin 表達(dá)。2002 年Debiec等［8］報(bào)道了人類體內(nèi)第一個(gè)膜性腎病的自身抗體，即中性內(nèi)肽酶（neutral endopeptidase，NEP）抗體，但是NEP 相關(guān)膜性腎病僅發(fā)生于母體NEP基因缺陷所致的胎兒膜性腎病中。2009 年Beck 等發(fā)現(xiàn)70%的PMN 患者的循環(huán)中存在抗PLA2R 抗體，該抗體對(duì)膜性腎病的診斷特異性高，且抗體水平與膜性腎病的嚴(yán)重程度、自然轉(zhuǎn)歸及誘導(dǎo)緩解密切相關(guān)［3，9］。2014 年Tomas 等［4］鑒定出抗THSD7A 抗體，2019 年Sethi 等鑒定出抗神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白1（NELL-1）抗體，2020 年在兒童膜性腎病中鑒定出Semaphorin 3B 抗體［10-11］。

對(duì)于膜性腎病的認(rèn)識(shí)，目前已從病理形態(tài)發(fā)展到分子水平。在PMN 中，PLA2R 相關(guān)膜性腎病約占80%～85%，其中75%～80% 血清抗體陽(yáng)性，20%～25%血清抗體陰性；THSD7A 相關(guān)膜性腎病占2%～4%，其中還有很小一部分表現(xiàn)為PLA2R和THSD7A 雙陽(yáng)性；NELL-1 相關(guān)膜性腎病占PLA2R 陰性PMN 的5%～25%［3-4，9-10］。對(duì)于均陰性的患者，可能是不明抗原的PMN 或者未被識(shí)別的繼發(fā)性膜性腎?。▓D1）。

血清抗PLA2R 抗體和抗THSD7A 抗體陽(yáng)性能否代替腎活檢血清抗PLA2R 抗體診斷膜性腎病的特異性很高。文獻(xiàn)報(bào)道非膜性腎病患者血清抗PLA2R 抗體幾乎都是陰性，本中心的結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［12］。THSD7A 在膜性腎病中的敏感性，歐洲報(bào)道為3%，日本報(bào)道9%，我國(guó)為2%，未在非膜性腎病中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性。 但是血清抗PLA2R 和THSD7A 抗體檢測(cè)能否替代腎活檢觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，支持仍需腎活檢者認(rèn)為腎臟病理可以提供比血清抗體更多的信息。Wiech 等［13］發(fā)現(xiàn)6%（12/194 例）的抗PLA2R 抗體陽(yáng)性患者有除膜性腎病以外的第二 個(gè) 診 斷。Bobart 等［14］發(fā) 現(xiàn) 當(dāng)eGFR≥60 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)，腎活檢可提供的額外信息很少，當(dāng)eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)，額外發(fā)現(xiàn)包括急性間質(zhì)性腎炎、糖尿病腎病、細(xì)胞性新月體等。2019 年KDIGO 會(huì)議提出對(duì)于抗PLA2R 抗體陽(yáng)性的患者先進(jìn)行危險(xiǎn)度的分層，低?；颊呖蓵翰恍心I活檢，先予支持治療；高?；颊呋蛘咴陔S訪過(guò)程中重新評(píng)估為高危的患者建議腎活檢［15］。

PLA2R 陽(yáng)性能否鑒別原發(fā)和繼發(fā)性膜性腎病PLA2R 陽(yáng)性常見(jiàn)于PMN，但不是PMN 的特異性標(biāo)志物。在繼發(fā)性膜性腎病中，本中心報(bào)道乙肝相關(guān)性膜性腎?。℉BV-MN）腎組織PLA2R 的陽(yáng)性率為64%（25/39 例），與Larsen 等［11，16］報(bào)道的丙肝相關(guān)性膜性腎病中PLA2R 的陽(yáng)性率接近（7/11 例）。Garcia-vives 等［17］發(fā)現(xiàn)18.9%（7/37）的V 型狼瘡性腎炎患者血清抗PLA2R 抗體和腎組織PLA2R 同時(shí)陽(yáng)性［17］。此外，文獻(xiàn)中有報(bào)道的PLA2R 陽(yáng)性繼發(fā)性膜性腎病還包括結(jié)節(jié)病61%，腫瘤相關(guān)25%，散在個(gè)例報(bào)道如與藥物相關(guān)（NSAIDs 相關(guān)膜性腎?。┑龋?5，18］。2019 年KDIGO 會(huì) 議 提 出 抗PLA2R 抗體陽(yáng)性不能除外合并感染或惡性腫瘤的可能［14］。

PMN 的非免疫治療PMN 診斷后都應(yīng)給予非免疫治療，主要包括4 個(gè)方面：（1）研究表明RAS 阻斷劑能減少40%～50%的蛋白尿，延緩腎功能的惡化，因此推薦采用最大可耐受劑量的ACEI/ARB 治療；因ACEI 和ARB 聯(lián)合使用急性腎損傷（AKI）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，故不推薦。（2）水腫的患者建議限鈉（1.5～2 g/d），必要時(shí)使用利尿劑；利尿劑首選口服襻利尿劑；利尿速度不可過(guò)快，避免容量不足導(dǎo)致AKI。（3）膜性腎病存在高凝狀態(tài)，血清白蛋白越低，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越大；雖然證據(jù)力度不強(qiáng)，2012 年KDIGO 指南推薦白蛋白低于25 g/L 且存在高危因素（蛋白尿＞10 g/天，BMI＞35 kg/m2，心功能不全，腹部或整形手術(shù)，有遺傳性傾向血栓形成家族史，長(zhǎng)期臥床）并除外抗凝禁忌證時(shí)可予預(yù)防性抗凝治療；抗凝方案首選口服華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值控制在2～3 之間［19-20］。（4）表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，建議低脂飲食，一般需聯(lián)用他汀類降脂藥治療，他汀類藥物有潛在肝功能異常或橫紋肌溶解等不良反應(yīng)（合并使用他克莫司時(shí)更易發(fā)生），使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)。此外，合并高血壓的患者要積極控制血壓，血壓控制在＜130/80 mmHg［21］。

PMN 免疫抑制治療的時(shí)機(jī)PMN 的轉(zhuǎn)歸存在異質(zhì)性，西班牙腎小球疾病研究（GLOSEN）觀察了328 例表現(xiàn)為腎病綜合征的PMN 患者，除非出現(xiàn)并發(fā)癥或者腎功能惡化，否則均予非免疫治療。隨訪6 年，32%的患者出現(xiàn)自發(fā)緩解，該結(jié)果與既往多個(gè)研究相似［22］。鑒于免疫抑制治療的不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于能自發(fā)緩解的患者應(yīng)避免使用免疫抑制劑。2019 年KDIGO 指南提出，尿蛋白定量＜3.5 g/d且腎功能穩(wěn)定的PMN 患者，腎臟預(yù)后好，不需要免疫抑制治療。尿蛋白＞3.5 g/d 的患者，預(yù)后從自發(fā)緩解、持續(xù)腎病綜合征到進(jìn)入ESRD，差異很大。這類患者免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)不能大于腎病綜合征相關(guān)的短期風(fēng)險(xiǎn)，因此需要評(píng)估危險(xiǎn)因素。腎功能下降的高危因素包括：（1）血清肌酐＞133 μmol/L。（2）eGFR 在前12 個(gè)月的隨訪中下降≥20%（除外其他原因如開(kāi)始使用ACEI/ARB，容量不足等）。（3）尿蛋白＞8 g/d 超過(guò)6 個(gè)月。（4）出現(xiàn)低分子量蛋白尿。（5）尿IgG＞250 mg/24 h。（6）PLA2R 抗體水平和演變。危險(xiǎn)因素越多，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)越大。存在任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素可考慮使用免疫抑制劑治療，但需要綜合評(píng)估進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和患者的癥狀、合并癥及發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定治療的時(shí)機(jī)和方案。除非雙腎明顯縮小，否則即使eGFR＜30 mL/min，免疫抑制治療仍可獲得腎功能的穩(wěn)定［14］。血清抗PLA2R 抗體水平與腎病綜合征的嚴(yán)重程度及腎功能下降正相關(guān)，與自發(fā)緩解率及誘導(dǎo)緩解率負(fù)相關(guān)［23-24］。至于在什么水平需要免疫抑制治療，KDIGO 指南尚未給出明確的建議。腎病綜合征嚴(yán)重程度的變化通常滯后于抗PLA2R 抗體水平的變化，監(jiān)測(cè)抗體水平有助于預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸，如果發(fā)現(xiàn)抗體水平進(jìn)行性下降且腎功能穩(wěn)定，可延長(zhǎng)非免疫治療3～6 個(gè)月再重新評(píng)估免疫抑制治療的必要性。

PMN 免疫抑制治療的方案關(guān)于PMN 治療的研究主要分以下幾個(gè)階段（圖2）。

探索階段 1974—1994 年期間主要探索了激素單藥、口服環(huán)磷酰胺單藥、硫唑嘌呤以及咪唑立賓等方案的效果，其中又以激素單藥的方案研究最多，歷時(shí)最長(zhǎng)。1995 年Hogan 等［25］在AJKD 上發(fā)表Meta 分析，納入3 個(gè)成人PMN 的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照（RCT）研究，結(jié)果提示激素單藥治療在誘導(dǎo)緩解和腎功能保護(hù)方面均無(wú)益。關(guān)于硫唑嘌呤，1976 年即有發(fā)表其與安慰劑比較的研究，2006 年Goumenos 報(bào)道50 例肌酐升高的高?；颊撸譃榧に兀?0 mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（每日2 mg/kg）治療組和非免疫治療組，隨訪10 年，結(jié)果提示兩組無(wú)論在腎病綜合征緩解還是在腎功能保護(hù)方面均無(wú)明顯差異。因此，這些方案目前均不被多數(shù)指南推薦作為一線或者二線的治療。

烷化劑方案 1980—2005 年期間有2 個(gè)隨訪超過(guò)10 年的RCT 研究，分別證明了Ponticelli 方案（激素和苯丁酸氮芥隔月使用6 個(gè)月）以及改良的Ponticelli 方案（激素和環(huán)磷酰胺隔月使用6 個(gè)月）能誘導(dǎo)腎病綜合征緩解，延緩腎功能惡化，也確定了激素/烷化劑作為一線治療的地位［26-27］。這段時(shí)間不僅有多個(gè)RCT 研究證明激素聯(lián)合苯丁酸氮芥方案、激素聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺方案的治療作用，也有研究證明激素聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺的治療效果可與激素聯(lián)合苯丁酸氮芥方案相匹敵，但不良反應(yīng)較少，耐受性較好。在國(guó)內(nèi)，由于很多地方購(gòu)買不到環(huán)磷酰胺口服制劑，使用更多的是激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺的方案，該方案在和他克莫司進(jìn)行比較的RCT 研究中表明，兩者誘導(dǎo)膜性腎病腎病綜合征的緩解無(wú)明顯差異，但目前尚無(wú)靜脈環(huán)磷酰胺和口服環(huán)磷酰胺方案直接比較的研究［28］。雖然目前有大量的報(bào)道肯定激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺治療PMN 的效果，尤其是在誘導(dǎo)緩解方面，但在腎功能惡化的高?；颊咧衅渥饔檬欠駜?yōu)于非免疫治療還有待于進(jìn)一步研究。

CNI 方案 1994—2015 年期間發(fā)表了較多關(guān)于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）方案的研究，包括單藥治療或者聯(lián)合激素（每日強(qiáng)的松1，0.5 或0.15 mg/kg），結(jié)果都提示該方案能誘導(dǎo)腎病綜合征的緩解，效果不差于激素聯(lián)合烷化劑的方案，也確定了它作為一線治療方案的地位。2016 年Ramachandran 等比較了改良的Ponticelli 方案（激素和口服環(huán)磷酰胺隔月使用）和他克莫司方案（每日他克莫司0.1mg/kg+強(qiáng)的松0.5 mg/kg，治療6 個(gè)月后減量）誘導(dǎo)腎病綜合征緩解的效果，隨訪12 個(gè)月，結(jié)果也提示兩者無(wú)明顯差異［29］；但該研究后續(xù)2 年的延長(zhǎng)隨訪發(fā)現(xiàn)停藥后他克莫司方案有40%的患者復(fù)發(fā)，顯著高于口服環(huán)磷酰胺方案（6.7%）［30］。在腎功能進(jìn)行性惡化（入選前2 年eGFR 下降＞20%）的患者中，英國(guó)37 個(gè)中心的RCT 研究提示苯丁酸氮芥組在延緩腎功能方面顯著優(yōu)于非免疫治療組（58%vs. 84%），環(huán)孢素和非免疫治療組無(wú)差異（81%vs.84%）［31］。

利妥昔單抗方案 利妥昔單抗用于治療膜性腎病在2002 年即有報(bào)道，但2002—2015 年間，主要是病例報(bào)道。2016 年首個(gè)RCT 研究（GEMRITUX）納入法國(guó)31 個(gè)中心的75 例PMN 患者，在非免疫治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為利妥昔單抗治療組和安慰劑組，結(jié)果6 個(gè)月完全緩解率和部分緩解率無(wú)顯著差異，但PLA2R 抗體的清除治療組顯著優(yōu)于安慰劑組，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至更改治療方案前，治療組的緩解率顯著高于安慰劑組，后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對(duì)蛋白尿的緩解作用主要發(fā)生在6 個(gè)月后［32］。2019 年另一項(xiàng)RCT 研究（MENTOR）比較了利妥昔單抗和環(huán)孢素的治療效果，發(fā)現(xiàn)兩者在12 個(gè)月的腎病綜合征誘導(dǎo)緩解率方面無(wú)顯著性差異，但前者復(fù)發(fā)率更低［33］。為了克服利妥昔單抗起效慢的缺點(diǎn)以及CNI依賴的問(wèn)題，有研究采用他克莫司與利妥昔單抗序貫的療法，如STARMEN 研究比較了序貫療法（他克莫司起始劑量每日0.05 mg/kg 調(diào)整至谷濃度5～7 ng/mL 治療6 個(gè)月后，每個(gè)月減量25%至9 個(gè)月完全停藥，在第180 天靜脈注射1g 利妥昔單抗）與改良Ponticelli 方案的治療效果，目前研究結(jié)果尚未發(fā)布［34］。在免疫抑制劑抵抗的PMN 中，多個(gè)非RCT 報(bào)道均提示利妥昔單抗治療的緩解率仍可達(dá)50%左右。

MMF 方案 2005—2015 年期間發(fā)表了幾個(gè)關(guān)于嗎替麥考酚酯（MMF）治療PMN 的臨床研究，評(píng)價(jià)了激素聯(lián)合MMF 或者M(jìn)MF 單藥的治療效果，結(jié)果提示MMF 單藥治療不優(yōu)于非免疫治療，因此KDIGO 指南也明確不推薦MMF 單藥用于PMN 的治療［35］。激素聯(lián)合MMF 對(duì)于誘導(dǎo)緩解可能有效，但其證據(jù)還不足以推薦作為一線方案。2018 年韓國(guó)發(fā)表一項(xiàng)比較小劑量激素聯(lián)合MMF 和小劑量激素聯(lián)合環(huán)孢素的研究，納入39 例嚴(yán)重蛋白尿的患者，隨訪48 周，結(jié)果提示蛋白尿的緩解率兩組無(wú)明顯差異（76.1%vs. 66.7%），eGFR 和不良事件也無(wú)明顯差異［36］。

指南對(duì)免疫抑制方案的推薦 2012 年KDIGO指南推薦治療PMN 的一線方案為激素聯(lián)合烷化劑（Ponticelli 方案），CNI 方案為一線替代方案，對(duì)于利妥昔單抗以及激素聯(lián)合MMF 方案均未作出推薦。對(duì)于治療抵抗的患者，當(dāng)激素聯(lián)合烷化劑方案無(wú)效，改為CNI 方案；當(dāng)CNI 方案無(wú)效，改為激素聯(lián)合烷化劑方案。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，再次使用前面治療有效的方案，但烷化劑方案只重復(fù)一個(gè)療程［20］。2019 年KDIGO 會(huì)議進(jìn)一步提出只有激素聯(lián)合烷化劑方案有證據(jù)表明對(duì)延緩進(jìn)入ESRD 有效，其他的免疫抑制方案都只是以蛋白尿的下降為研究終點(diǎn)［15］。利妥昔單抗的RCT 研究（MENTOR）發(fā)表于2019 年KDIGO 指南之后，除此之外，也有學(xué)者推薦一線的治療方案為環(huán)孢素（他克莫司）±小劑量激素方案或激素聯(lián)合烷化劑方案（對(duì)于高危的患者，也可直接考慮使用利妥昔單抗）；如果一線方案不能耐受或存在禁忌，利妥昔單抗或者激素+MMF可作為替代方案；對(duì)于一線方案治療無(wú)效者，CNI 方案無(wú)效則切換至激素聯(lián)合烷化劑或者利妥昔單抗，激素聯(lián)合烷化劑無(wú)效切換至CNI 或者利妥昔單抗；與KDIGO 指南相比增加了利妥昔單抗的推薦［37］。關(guān)于免疫抑制方案具體用法如下：

激素/烷化 劑 治 療（Ponticelli 方案） 2012 年KDIGO 推薦具體方案，第1、3、5 個(gè)月予甲強(qiáng)龍1 g靜滴qd×3 天后，口服強(qiáng)的松（每日0.5 mg/kg）×27 天；第2、4、6 個(gè)月口服苯丁酸氮芥（每日0.15～0.2 mg/kg）或者口服環(huán)磷酰胺（每日2 mg/kg）×30天［20］。使用烷化劑方案需每2周監(jiān)測(cè)血肌酐、尿蛋白、血白蛋白和白細(xì)胞；如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3 500/mm3，暫停苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺直到白細(xì)胞＞4 000/mm3。2 個(gè)月后改為每個(gè)月監(jiān)測(cè)1 次，監(jiān)測(cè)6 個(gè)月。該方案的禁忌證：（1）未治療的感染（HIV、HBV、HCV、結(jié)核、真菌等感染）；（2）腫瘤；（3）尿潴留；（4）不能按時(shí)監(jiān)測(cè)；（5）白細(xì)胞＜4 000/mm3；（6）血肌酐持續(xù)＞309 μmol/L 伴雙腎顯著縮小。

CNI 方案 2012 KDIGO 推薦環(huán)孢素每日3.5～5 mg/kg 分2 次間隔12 h 口 服，聯(lián) 合 小 劑 量 激 素，他克莫司每日0.05～0.075 mg/kg 分2 次間隔12 h 口服單藥，治療6～12 個(gè)月。為避免急性腎毒性，建議推薦范圍從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，監(jiān)測(cè)濃度控制在安全范圍內(nèi)。在PMN 中無(wú)推薦濃度相關(guān)的研究，主要借鑒腎移植。環(huán)孢素濃度靶目標(biāo)C0 125～175 ng/mL，C2 400～600 ng/mL，他克莫司谷濃度靶目標(biāo)3～8 ng/mL［20］。

利妥昔單抗方案 既往報(bào)道的方案包括1g 靜滴2 次，2 次用藥間隔2 周；也包括375 mg/m2靜滴使用1～4 次，每次使用間隔1 周［32-33］。

本中心經(jīng)驗(yàn)總結(jié) 除尿蛋白和腎功能外，血清白蛋白和PLA2R 抗體水平在免疫抑制治療時(shí)機(jī)的決定方面也具有重要的參考價(jià)值。當(dāng)白蛋白＜20 g/L 時(shí)自發(fā)緩解率極低，可早期使用免疫抑制；當(dāng)白蛋白＞25 g/L 且腎功能穩(wěn)定時(shí)，其2 年的自發(fā)緩解率仍達(dá)50%，可延緩免疫抑制治療。在PLA2R 相關(guān)膜性腎病中，血清抗PLA2R 抗體預(yù)測(cè)自發(fā)緩解的最優(yōu)臨界值為99.27 RU/mL，當(dāng)抗體＜100 RU/mL 時(shí)，24 個(gè)月的自發(fā)緩解率達(dá)70%；當(dāng)抗體≥100 RU/mL時(shí)，24 個(gè)月自發(fā)緩解率＜20%（尚未發(fā)表）。

KDIGO 指南推薦的改良Ponticelli 方案中環(huán)磷酰胺是口服的，但國(guó)內(nèi)應(yīng)用更廣泛的是靜脈環(huán)磷酰胺。關(guān)于靜脈環(huán)磷酰胺用量借鑒狼瘡或其他腎炎750 mg/m2，但鑒于膜性腎病預(yù)后相對(duì)良好、進(jìn)展相對(duì)緩慢的特點(diǎn)，本中心根據(jù)年齡、腎功能和免疫狀態(tài)進(jìn)行了劑量調(diào)整。高齡、eGFR＜30 mL/min、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜400/mm3以及IgG 水平明顯降低的患者應(yīng)減少環(huán)磷酰胺的用量。關(guān)于靜脈環(huán)磷酰胺方案中激素的用法，強(qiáng)的松起始劑量每日0.5～1 mg/kg，4～8 周后逐漸減量，在6～9 個(gè)月內(nèi)減停。

結(jié)語(yǔ)抗PLA2R 和THSD7A 抗體的發(fā)現(xiàn)讓我們對(duì)PMN 的認(rèn)識(shí)跨入了一個(gè)新的時(shí)代，兩者均有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前膜性腎病的治療越來(lái)越統(tǒng)一規(guī)范，KDIGO 指南建議根據(jù)腎臟病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和使用免疫抑制劑的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)來(lái)綜合判斷決定免疫抑制治療的時(shí)機(jī)和方案。對(duì)于腎功能進(jìn)行性惡化且沒(méi)有使用免疫抑制治療禁忌證的患者，盡早開(kāi)始免疫抑制治療是可能獲益的；對(duì)于癥狀輕微且腎功能穩(wěn)定的患者，盡可能延后免疫抑制治療。關(guān)于免疫抑制方案，激素聯(lián)合烷化劑方案、利妥昔單抗方案和CNI 方案均為一線方案。目前只有激素聯(lián)合烷化劑方案有證據(jù)表明可以延緩進(jìn)入ESRD，CNI 方案和利妥昔單抗方案對(duì)于膜性腎病的治療效果證據(jù)只限于誘導(dǎo)腎病綜合征的緩解。

雖然PMN 的診治取得了很大的進(jìn)展，但仍有5%～10%的患者使用多種免疫抑制方案后仍然不能緩解甚至迅速進(jìn)入ESRD，對(duì)于這類患者新的治療方案的研究迫在眉睫。其次，雖然40%左右的患者經(jīng)非免疫治療能自發(fā)緩解，但表現(xiàn)為腎病綜合征仍嚴(yán)重威脅患者的健康，因此找到不良反應(yīng)小的免疫抑制方案，對(duì)患者進(jìn)行早期治療，提早腎病綜合征的緩解也是我們所期待的。關(guān)于免疫抑制方案，也有報(bào)道促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及Belimumab（抑制B 細(xì)胞活化因子，促進(jìn)B 細(xì)胞凋亡）用于膜性腎病的治療，但證據(jù)力度較低。近年來(lái)補(bǔ)體途徑的抑制劑在腎炎中的應(yīng)用越來(lái)越廣，這類藥物或許將來(lái)也能用于膜性腎病的治療。