鄭致遠（綜述） 顏志平△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032）

原發(fā)性肝癌在全世界的發(fā)病率居惡性腫瘤的第6 位［1］，是引起癌癥相關(guān)死亡的第二大死因，每年大約有70%～90%的腫瘤患者死于肝細胞肝癌［2-3］。中國每年新發(fā)肝癌占全球55%，5 年生存率為10%左右［4］。原發(fā)性肝癌中大部分是肝細胞肝癌，其發(fā)病隱匿，早期診斷困難，雖然已經(jīng)清楚“肝炎-肝硬化-肝癌”的致病規(guī)律，在肝炎和肝硬化的防治上已經(jīng)做了很多努力，但是很多肝癌患者一經(jīng)診斷就已經(jīng)處于疾病的中晚期，失去了根治性治療的最佳機會。

在經(jīng)典的肝癌巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）中，早期肝癌（BCLC 0、A 期）的5 年生存率約為60%，其治療方式有肝癌切除術(shù)、肝移植、肝癌射頻消融術(shù)等［5］。但是治療后的再次復(fù)發(fā)是比較大的難題，目前尚無有效的針對肝癌復(fù)發(fā)的治療手段。中晚期肝癌（BCLC B-D 期）的治療方式有經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、全身系統(tǒng)治療和姑息支持治療。基于此，非手術(shù)治療在肝癌治療的系統(tǒng)工程中占據(jù)比較重要的位置。近些年來，微創(chuàng)介入的方法在消化系統(tǒng)疾病中發(fā)展迅速。釔90 放射性微球栓塞術(shù)作為一種新興的介入療法，受到學(xué)者的日益重視。本文就圍繞釔90 放射性微球栓塞術(shù)的最新進展進行綜述。

經(jīng)動脈放療栓塞原理研究表明，肝癌是一種放射敏感性腫瘤［6］。雖然外照射治療可以改善肝癌患者的預(yù)后，使肝癌組織發(fā)生影像學(xué)上的應(yīng)答，但是應(yīng)用于臨床的外照射劑量往往大于35 Gy，除了腫瘤組織要接受這樣的劑量外，正常肝組織接受了該治療劑量的照射后，發(fā)生放射性肝炎的概率大大增加，即使應(yīng)用立體定向放射治療系統(tǒng)，正常肝組織也不可避免地發(fā)生放射性損傷，因此外放療在肝癌的綜合治療中受到很大的限制。

經(jīng)動脈內(nèi)放療栓塞是不同于外照射治療的一種方法，該方法通過腫瘤的載瘤動脈輸入能產(chǎn)生具有近程放療作用的釔90 微球，對腫瘤進行持續(xù)照射而達到殺滅腫瘤的目的，此方法又稱為釔90 經(jīng)動脈放射性栓塞術(shù)。其將100～600 Gy 的釔90 微球通過血管介入的方法輸入到腫瘤內(nèi)部的血管內(nèi)，對腫瘤產(chǎn)生持續(xù)的照射作用，而周圍正常肝組織受到輻照控 制在40 Gy 以下［7］。釔90 微 球 產(chǎn)生持續(xù) 放 射效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤的上皮細胞、基質(zhì)和內(nèi)皮細胞形成不可逆的損傷，從而引起壞死與誘導(dǎo)性凋亡發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。與傳統(tǒng)的TACE 不同，放射性栓塞術(shù)主要是釔90 微球的放射作用發(fā)揮主要的抗腫瘤作用，而不是依賴微栓塞導(dǎo)致的缺氧和化療藥物的化療作用?；谶@種原理，伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌患者亦可通過此種方式得到治療。

釔90 微球物理特性釔90 為釔的同位素，由釔-89 經(jīng)中子轟擊后產(chǎn)生（39Y89+0n1→39Y90+γ），是純β射線發(fā)射體，其發(fā)射的β 射線平均可穿透2.5 mm 的組織，半衰期平均2.67 天，最高能量2.67 Me，1 MBq釔90 在每千克人體組織中可釋放50Gy 的劑量。研究表明，在放射性栓塞術(shù)后大約2 周，有95%的能量可以完全釋放出來，釔90 微球有半衰期短、能量密度高、輻射距離短、免于后期輻射隔離和輻射保護、人體兼容性佳的特點。

目前，已經(jīng)有兩種可以供商用的釔90 微球產(chǎn)品投入使用：TheraSphere 玻璃微球（英國倫敦）和SIR-Spheres 樹脂微球（澳大利亞悉尼）。Thera-Sphere 微球于1999 年首次被美國FDA 批準用于不可切除的肝癌的治療，SIR-Spheres 微球于2002 年由美國FDA 批準投入市場用以聯(lián)合化療治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病例［8-10］。兩種微球主要在其組成、直徑大小和放射學(xué)上有差異，TheraSphere玻璃微球的直徑約20～30 μm，放射性同位素直接融合在玻璃基質(zhì)中，比重約為3.6 g/mL，每個微球加載約2 500 Bq 的劑量，規(guī)格種類較多。SIRSpheres樹脂微球直徑約20～60 μm，放射性同位素附著在樹脂微球的表面，比重約為1.6 g/mL，每個微球加載50 Bq 的劑量，且只有一種規(guī)格。目前尚無大規(guī)模的隨機對照研究比較兩種微球的臨床差異［8］，小規(guī)模的研究表明，兩種微球除了每次手術(shù)注射數(shù)量和載藥的劑量不同以外，在臨床療效上并無明顯差異。但有研究［9］顯示，在分別使用樹脂微球和玻璃微球治療肝癌術(shù)后90 天，樹脂微球組有44%的患者發(fā)生了3～4 級的高膽紅素血癥，而在玻璃微球組只有9%的患者發(fā)生。使用玻璃釔90 微球治療肝癌伴門靜脈癌栓的毒性較低，總體生存率較前提高，其機制尚不明確，推測可能與放射性物質(zhì)在玻璃微球和樹脂微球上的分布差異有關(guān)。20 世紀90 年代，上海醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)）附屬中山醫(yī)院聯(lián)合上海建筑材料工業(yè)學(xué)院玻璃二系、中國原子能科學(xué)研究院同位素研究所研制成功釔90 玻璃微球，微球直徑30～50 μm（平均35 μm），密度約為3.27 g/mL，生理鹽水中9 天釋放率為3.2×10-5，該種微球在密度上密度要優(yōu)于TheraSphere（3.60 g/mL）［10］，但進入臨床應(yīng)用還需進一步驗證。

釔90 經(jīng)動脈放射性栓塞術(shù)前評估不同于傳統(tǒng)的TACE 手術(shù)，在施行放療栓塞術(shù)前，特別要做好術(shù)前評估、給藥方式的選擇和注入劑量的制定。術(shù)前的肝血管評估是釔90 微球治療的關(guān)鍵一步，包括選擇性動脈造影、預(yù)防性栓塞釔90 微球可能發(fā)生異位栓塞的動脈、異常吻合和動靜脈瘺。在放射性栓塞術(shù)之前的1～2 周，使用經(jīng)99锝標記的大分子白蛋白進行術(shù)前模擬栓塞，該種白蛋白經(jīng)SPECT 顯像后能大致地勾勒出栓塞區(qū)域的靶區(qū)，還可發(fā)現(xiàn)異常的肝-肺動脈分流道，從而在術(shù)前就大致了解釔90分布在腫瘤區(qū)域的實際放射劑量，并預(yù)防性栓塞該肝-肺動脈分流道以防止移位栓塞。

事實上，放射性栓塞術(shù)的實際劑量分布受各種因素相互影響，要實現(xiàn)精確的劑量評價較為困難。內(nèi)因在于，腫瘤的異質(zhì)性決定了不同的腫瘤內(nèi)部血管密度和壞死情況各異、血流分布也不相同，在注射微球時注射的速度、微球數(shù)量也不盡相同，造成了微球的差異性沉積。因此，注射進去的微球的劑量和分布差別較大，從而給精確的劑量測量帶來困難。外因在于，釔90 微球?qū)嶋H產(chǎn)生的射線比較分散，而使用SPECT 顯像的γ 相機收集到的射線劑量只來自于面向接收器的一部分，所以經(jīng)SPECT 顯像測量的計量也不精確。研究表明，通過99锝標記的白蛋白模擬計算的劑量也與實際的劑量分布不一致，通過人體實際樣本檢測出的結(jié)果證實，組織實際接受的劑量比通過99锝標記的白蛋白方法計算的劑量往往要偏高或者偏低。釔90 微球3D 成像與99锝標記的白蛋白法得出的劑量經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，其相關(guān)性不佳。釔90 微球的放射性劑量直接影響到患者的療效，劑量不足會達不到效果，反之則會增加不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率［14］，目前對于釔90 微球注射劑量的參考值尚無定論，有報道顯示，40～120 Gy 是可以使腫瘤發(fā)生應(yīng)答反應(yīng)的推薦劑量。

釔90 放射性栓塞術(shù)適應(yīng)證使用放療栓塞的適應(yīng)證有：（1）中期肝癌因腫瘤瘤體體積過大、瘤體數(shù)目過多或合并有門靜脈栓子的，不適合進行TACE 者［11］（①單個結(jié)節(jié)、多個結(jié)節(jié)且腫瘤負荷小于20%的肝實質(zhì)，肝功能正常，Child-Pugh A，PS 0；②Okuda Ⅱ，多灶性或雙葉，腫瘤負荷占20%～40%的肝實質(zhì)，肝功能良好，Child-Pugh A，PS 0，膽紅素＜2 mg/dL）；（2）晚期肝癌有段或者葉級的門脈癌栓，無肝外轉(zhuǎn)移，肝功能良好，PS 0；（3）有可能通過放療栓塞達到腫瘤降級而能接受根治性治療者；（4）經(jīng)全身或局部治療不佳（如TACE 或索拉非尼）、治療反應(yīng)差或治療后仍然進展者［12-13］。

釔90 放射性栓塞術(shù)禁忌證如伴有下列情況，則不推薦進行放射性栓塞術(shù)［14-15］：（1）懷孕或者哺乳期婦女；（2）肝功能較差，轉(zhuǎn)氨酶水平超越基線水平5倍以上，膽紅素水平＞3.0 mg/dL，Child-Pugh 評分＞7 分；（3）腎功能較差，血清肌酐水平＞2.0 mg/dL；（4）合并血液系統(tǒng)疾病如粒細胞減少癥、血小板計數(shù)低于50×109/L；（5）預(yù)計單次放射治療肺部累積劑量超過30 Gy，或多次治療肺部累積劑量超過50 Gy；（6）存在分流量較大的肝胃分流或者肝肺分流，無法通過預(yù)防性栓塞進行糾正者；（7）合并有嚴重肝外疾病；（8）一般情況差，無法耐受導(dǎo)管介入手術(shù)者；（9）門脈主干大范圍癌栓形成者尚存在較大爭議。

釔90 放射性栓塞術(shù)不良反應(yīng)和并發(fā)癥釔90放射性栓塞術(shù)總體上講是安全的，術(shù)后不良反應(yīng)較傳統(tǒng)的TACE 術(shù)發(fā)生率更低，表現(xiàn)更加輕微。對于釔90 放射性栓塞術(shù)而言，正確識別并鑒別不良反應(yīng)和并發(fā)癥是指導(dǎo)后續(xù)處理的重要環(huán)節(jié)，不良反應(yīng)大多數(shù)屬于非特異性的癥狀，僅需要對癥處理即可，而并發(fā)癥需要早期識別，積極處理。

釔90 放射性栓塞術(shù)不良反應(yīng)是指在治療后出現(xiàn)非特異性的癥狀或者實驗室指標的異常。釔90微球在治療過程中由于β 射線的放射作用和微球本身對于血流的阻塞作用，會使得患者在接受釔90 治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)有：乏力［16］（43.7%～86.1%）、厭食［13］（8.1%～72.2%）、惡心［17］（17.0%～41.7%）、嘔吐［18］（10.6%～38.9%）、腹痛［19］（9.3%～13.0%）以及發(fā)熱［20］（2.0%～22.2%）等。由于釔90 微球主要是β 射線的放射作用，因栓塞導(dǎo)致的癥狀輕微，術(shù)后給予相應(yīng)的對癥支持治療，大多數(shù)癥狀可自行消退［21］，也有報道少數(shù)患者的癥狀可持續(xù)長達4 周。臨床上把接受了釔90 放射栓塞術(shù)后出現(xiàn)的一系列非特異的癥狀和實驗室指標的變化稱為放射栓塞后綜合征。

并發(fā)癥是指在術(shù)后由于非靶血管栓塞引起的肝內(nèi)或者肝外器官的損傷。根據(jù)術(shù)后出現(xiàn)的時間不同，并發(fā)癥又可分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。常見的釔90 栓塞術(shù)后的并發(fā)癥歸納如下：急性放射后并發(fā)癥有放射性消化道損傷、放射性膽囊炎、放射性膽管炎、放射性肺炎、放射性胰腺炎和放射性皮炎。慢性放射性并發(fā)癥有放射性肝病、放射性肺纖維化、放射性血細胞減少和幽門十二指腸狹窄梗阻等。對于并發(fā)癥要爭取早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，防止出現(xiàn)不良的后果。

不可忽視的是，在大多數(shù)肝癌合并肝硬化的患者中，釔90 放射性栓塞術(shù)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥可能更易發(fā)生。由于肝癌患者大部分有肝硬化病史，病理學(xué)上假小葉的形成，對肝臟內(nèi)血管造成擠壓和牽拉，改變了肝臟的微循環(huán)，從而形成肝動脈-門靜脈瘺或肝動脈-肝靜脈瘺，肝功能儲備也受到影響。在肝硬化的基礎(chǔ)上，患者接受了釔90 放射性栓塞術(shù)后，由于肝臟內(nèi)血管分布不均一，導(dǎo)致血管內(nèi)注射的放射性釔90 粒子的分布不均一，腫瘤血管內(nèi)的粒子會沖刷到其他部位的血管內(nèi)，使得腫瘤組織局部的劑量減少，而其他部位發(fā)生異位照射，減弱了釔90 微球的治療效應(yīng)，增加手術(shù)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。因此，在合并肝硬化的基礎(chǔ)上，應(yīng)當考慮到釔90 微球的粒子不只分布在血管遠端，故非腫瘤組織內(nèi)的劑量應(yīng)該控制在50 Gy 以內(nèi)。

釔90 放射性微球在肝癌治療中的具體應(yīng)用

內(nèi)放射性肝段/肝葉切除術(shù) 主要是針對局限于某一肝段或肝葉的肝癌，通過介入的方法把釔90微球靶向注入到載瘤血管內(nèi)，使得病變肝葉或者肝段縮小，達到“切除”的目的。Gaba 等［22］曾經(jīng)報道，對20 例原發(fā)性肝癌患者施行釔90 內(nèi)放射性肝葉切除術(shù)，收到了良好的效果，腫瘤體積的縮小十分明顯，腫瘤反應(yīng)率從55%～75%不等，而且術(shù)后未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級高膽紅素血癥。其中46 例患者的5 年生存率達到了100%。

肝移植的過渡治療 肝移植對于肝癌的治療是一種比較理想的手段，但是其只對早期肝腫瘤患者有良好的效果。對于進展期肝癌患者和等待肝移植的患者而言，如何控制肝癌不進展而且使得肝癌降級非常重要，改善患者的預(yù)后和使得肝移植達到最佳的效果也具有十分重要的意義。Lewandowski 等［23］從影像學(xué)角度報道了肝癌患者接受釔90 放射性微球栓塞術(shù)后腫瘤成功降級的案例，在治療過程中患者的生存狀態(tài)良好，而且肝癌降級治療有助于后期肝移植的預(yù)后。

不可切除的中晚期肝癌的姑息性治療 對于不可切除的中晚期肝癌其治療理念是延長生存期，改善生存質(zhì)量，改善預(yù)后。大量研究表明，釔90 放射性栓塞術(shù)對于改善不可切除的中晚期肝癌患者的生存質(zhì)量有良好的效果。Mazzaferro 等［24］報道了對52 例中晚期肝癌的患者施行釔90 放射性微球栓塞術(shù)后，中位生存期達15 個月，腫瘤中位進展時間為11 個月，但是有36.5%的患者在術(shù)后6 個月發(fā)生了肝功能異常的現(xiàn)象。還有一項研究［25］表明，對于晚期肝癌行釔90 放射性微球栓塞術(shù)后的生存期為6～10 個月，與索拉非尼Ⅲ期的臨床實驗結(jié)果相仿（6.5～10.7 個月），這對中晚期患者如何選用合理的治療方式提供了參考。

結(jié)語釔90 放射性微球栓塞術(shù)在肝癌的治療有著廣闊的前景，特別是對于不可切除肝癌的治療，挑戰(zhàn)了當前對于肝臟惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療格局［26］。其優(yōu)點為可用于治療原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，發(fā)揮動脈內(nèi)放療和血管栓塞的雙重作用，使得腫瘤細胞壞死，腫瘤體積減小，降低腫瘤分期。由于釔90 微球可在腫瘤周圍產(chǎn)生持續(xù)有效的放射劑量而對正常肝組織的影響較小，提高了放射性栓塞術(shù)的耐受性。同時其也有不良反應(yīng)小、能控制腫瘤進展、降級降期的優(yōu)點［27］，可以作為肝腫瘤患者的輔助治療，為不可切除肝癌的患者創(chuàng)造了手術(shù)機會，提高了肝移植手術(shù)的預(yù)后。

但是仍然存在著一些值得改進的問題，如給藥劑量難以個體化；難以做到使腫瘤完全壞死；患者的個體差異和肝臟腫瘤的不規(guī)則性對于給藥劑量公式化的計算提出了挑戰(zhàn)；給藥以后腫瘤組織的真實吸收劑量難以測量和評估；栓塞材料以玻璃微球和樹脂微球作為載體，其栓塞效應(yīng)對肝功能會產(chǎn)生影響，甚至有可能導(dǎo)致或加重肝硬化的風險。此外，在我國，釔90 放射性微球還沒有實現(xiàn)國產(chǎn)化，阻擋了國內(nèi)對于釔90 放射性微球的研究與應(yīng)用，使得釔90 難以進一步推廣和應(yīng)用［28］。目前，對于釔90放射性微球?qū)τ诮?jīng)門靜脈栓塞治療肝癌的報道尚不多見，20 世紀，國內(nèi)上海醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)）附屬中山醫(yī)院放射科學(xué)者曾嘗試經(jīng)門靜脈進行釔90 微球的栓塞毒性和有效性的動物實驗，將不可降解的直徑約為35 μm 的玻璃釔90 微球注射到新西蘭大白兔的門靜脈中和患有二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌的大鼠門靜脈以考察其毒性作用和反應(yīng)。結(jié)果表明：微球不僅蓄積在肝臟壞死結(jié)節(jié)，還堆積在癌結(jié)節(jié)的中部和周邊的壞死灶，而且動物的血生化指標基本在正常范圍，這表明經(jīng)門靜脈的釔90 微球?qū)τ谛〗Y(jié)節(jié)肝癌是有效且安全的，對于經(jīng)門靜脈釔90 栓塞治療肝癌的結(jié)果還需要大量的研究支持［29］。

與TACE 相比，釔90 放射性栓塞術(shù)的安全性高，特別是對于有肝移植意愿的肝癌患者進行降期治療，具有良好的作用。對于晚期肝癌患者，特別是合并有門靜脈癌栓不適宜接受TACE 的患者，釔90 放射性栓塞術(shù)可以基本上不依賴栓塞的效應(yīng)來控制腫瘤進展，且患者術(shù)后的舒適程度要優(yōu)于傳統(tǒng)的TACE。但是值得注意的是，對于具有TACE 絕對適應(yīng)證的患者接受釔90 放射性栓塞術(shù)并不能有額外的生存獲益。施行釔90 放射性栓塞術(shù)需要多學(xué)科醫(yī)師的綜合決策，同時須兼顧患者經(jīng)濟狀況，合理地應(yīng)用該治療方案，達到個體最大化獲益。釔90 放射性栓塞術(shù)作為一種新興的治療手段，其本身療效和安全性仍然需要大型的隨機對照試驗支持，特別是對于亞洲人的臨床效果要給予充分的關(guān)注，其療效與現(xiàn)行其他治療方案的對比也尚需大型的頭對頭試驗進一步觀察?？偠灾?，介入放射學(xué)因其微創(chuàng)、安全的特點逐漸被患者了解接受，隨著釔90 放射性栓塞術(shù)研究層面的進步、設(shè)備的完善和技術(shù)上的更新，放射性栓塞術(shù)的應(yīng)用會進入一個新的階段。