翟鑫 羅德欽 管頻 江帆 馮光球 陳娟 曾敏 鐘春榮 吳從印

摘 要 目的：觀察卡格列凈治療2型糖尿病合并心血管高風險患者的安全性及其對相關指標的影響。方法：選擇2018年12月-2019年4月海南省人民醫(yī)院和海口市人民醫(yī)院收治的2型糖尿病合并心血管高風險患者306例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組（153例）和對照組（153例）。對照組患者給予胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類等常規(guī)降糖藥物治療;觀察組患者在對照組治療的基礎上給予卡格列凈片100 mg，每日1次，口服。兩組患者的療程均為1年。觀察兩組患者治療前后糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和體質量指數(shù)（BMI）、舒張壓（SBP）、收縮壓（DBP）和腎小球濾過率估計值（eGFR）并記錄用藥后安全性（心血管原因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、心力衰竭住院、全因死亡等）和治療期間嚴重不良反應/事件（低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、骨折、急性腎損傷等等）的發(fā)生情況。結果：對照組共有5例患者未完成隨訪，其中3例退出研究、2例失訪;觀察組共有4例患者未完成隨訪，其中1例退出研究、3例失訪。治療前，兩組患者HbA1c水平和BMI、SBP、DBP、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者HbA1c水平和觀察組患者BMI、SBP均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）;兩組患者治療后eGFR均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組患者心血管原因死亡發(fā)生率、全因死亡率均顯著低于對照組（P<0.05）;兩組患者其他安全性指標及嚴重不良反應/事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：卡格列凈可顯著降低2型糖尿病合并心血管高風險患者的心血管原因死亡及全因死亡的發(fā)生風險，改善其血糖、血壓，且不會增加嚴重不良反應/事件的發(fā)生。

關鍵詞 2型糖尿病;卡格列凈;心血管;高風險;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To observe the safety and other related indexes of canagliflozin in the treatment of type 2 diabetes complicated with high risk of cardiovascular disease. METHODS： Totally 306 patients， admitted to Hainan Provincial Peoples Hospital and Haikou Peoples Hospital， with type 2 diabetes complicated with high risk of cardiovascular disease were selected from Dec. 2018 to Apr. 2019. They were divided into observation group （153 cases） and control group （153 cases） according to random number table . The control group was treated with insulin， metformin or sulfonylureas conventional hypoglycemic therapy， and the observation group was treated with Canagliflozin tablets 100 mg， once a day， po， on the basis of control group. The course of treatment was 1 year in both groups. The levels of HbA1c， BMI， SBP， DBP and eGFR before and after treatment were observed in 2 groups， and the incidence of safety （including death from cardiovascular causes， myocardial infarction， ischemic stroke， hospitalization for heart failure and death from any cause etc.） after treatment and serious ADR/ADE （including hypogly- cemia， diabetic ketoacidosis， fracture， acute kidney injury etc.） during the treatment were recorded. RESULTS： A total of 5 patients in the control group were not followed up，? in which 3 quited and 2 were lost; and? 4 patients in the observation group were not followed up， in which 1 quited and 3 were lost. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of HbA1c， BMI， SBP， DBP and eGFR between 2 groups （P>0.05）. After treatment， HbA1c levels of 2 groups， BMI and SBP of observation group were all significantly lower than those before treatment with the same group; HbA1c level and SBP of observation group were significantly lower than those of control group （P<0.05）. eGFR levels of 2 groups after treatment were significantly higher than before treatment with the same group， while the observation group was significantly higher than that of contrl group. The incidence of death from cardiovascular causes and death from any cause in observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences in other safety indexes and the incidence of serious ADR/ADE between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Canagliflozin can significantly reduce the incidence of death from cardiovascular causes and death from any cause in type 2 diabetes patients complicated with high risk of cardiovascular disease， ameliorate blood glucose and blood pressure， and do not increase the occurrence of serious ADR/ADE.

KEYWORDS? ?Type 2 diabetes; Canagliflozin; Cardiovascular; High risk; Safety

糖尿病是一類以血糖升高為特征的代謝性疾病，臨床主要以由胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗引起的2型糖尿病最為常見[1]。據(jù)2017年Ogurtsova K等[2]的統(tǒng)計，全世界約有4.15億成年人患有2型糖尿病，其患病率呈逐年上升趨勢，預計到2040年患病人數(shù)將超過6.40億。2型糖尿病可引發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭和腎臟疾病的不良結局[3-4] 。2型糖尿病患者糖脂代謝紊亂，高血糖、高血脂等增加了粥樣硬化性血管疾病發(fā)生的風險，而粥樣硬化性血管疾病是2型糖尿病患者的首要致死原因[5];此外，糖脂代謝紊亂還可導致心肌缺血和氧化應激的加重，影響心肌細胞對抗再灌注損傷的能力，從而導致心室壁結構重塑、心力衰竭，增加了心血管風險[6]?？梢?，如何保障2型糖尿病合并心血管高風險患者治療過程中的心血管安全性顯得至關重要。

卡格列凈是一種選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，具有阻止腎臟近端小管葡萄糖吸收、促進尿液中葡萄糖排泄等作用，臨床常用于2型糖尿病血糖控制不佳患者的臨床治療[7]。達格列凈、恩格列凈等其他SGLT2抑制劑已經(jīng)顯示出良好的心血管作用，包括降低住院治療患者的心力衰竭發(fā)生率、延緩腎臟及心血管疾病的發(fā)展[8-9]。然而，卡格列凈用于部分2型糖尿病患者的心血管安全性尚未明確。為此，本研究探討了卡格列凈治療2型糖尿病合并心血管高風險患者的安全性及其對相關指標的影響，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關診斷標準[10]確診為2型糖尿病;（2）年齡≥40歲;（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為6.5%～<12.0%;（4）腎小球濾過率估計值（eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）;（4）至少具備以下心血管高風險中的1項：①患有動脈粥樣硬化性心血管疾病，如冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、心力衰竭、腦血管疾病;②具有動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險因素，如男性≥55歲、女性≥60歲，伴有高血壓、血脂異常（低密度脂蛋白膽固醇水平>130 mg/dL或正在使用降血脂療法）、吸煙等因素[11-12]。

排除標準：（1）入組前8周內發(fā)生急性心血管事件（急性冠狀動脈綜合征、失代償性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作）者;（2）收縮壓（SBP）>100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（DBP）>180 mmHg者;（3）1型糖尿病或繼發(fā)性糖尿病者;（4）其他慢性疾?。ㄈ缏宰枞苑渭膊?、肝硬化、惡性腫瘤等）患者;（5）妊娠期或哺乳期婦女;（6）精神疾病患者。

1.2 研究對象

選擇2018年12月-2019年4月海南省人民醫(yī)院（164例）和海口市人民醫(yī)院（142例）收治的2型糖尿病合并心血管高風險患者共306例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（153例）和觀察組（153例）。兩組患者的年齡、性別、體質量指數(shù)（BMI）、吸煙史、病程、eGFR等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1（表中，由于同一患者可同時使用多種降糖藥物和心血管疾病防治藥物，故合計值大于患者數(shù)）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（海南省人民醫(yī)院倫理委員會批號為：醫(yī)倫研〔2020〕142號，?？谑腥嗣襻t(yī)院倫理委員會批號為：2017L02），所有患者及患者家屬均簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類等常規(guī)降糖藥物治療;觀察組患者在對照組治療的基礎上給予卡格列凈片{比利時Janssen-Cilag International NV公司，注冊證號：H20170375，規(guī)格：100 mg[以卡格列凈無水物（C24H25FO5S）計]}100 mg，每日1次，口服。兩組患者療程均為1年。治療期間，所有患者每3個月進行1次門診或病房隨訪，隨訪內容包括安全性事件評估（如心血管原因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、心力衰竭、低血糖、尿病酮癥酸中毒、骨折、急性腎損傷、尿路感染、肝臟不良事件等）以及試驗治療方案的依從性評估（患者是否按照治療方案使用藥物，有無更換治療藥物等）。在門診或病房隨訪的間隔期，每月需與患者進行1次電話隨訪，詢問其有無心血管不適。

1.4 觀察指標

1.4.1 HbA1c水平和BMI、SBP、DBP、eGFR 觀察兩組患者治療前后HbA1c水平和BMI、SBP、DBP、eGFR。HbA1c采用德國Bayer公司的DCA2000糖化血紅蛋白檢測儀測定;BMI=體質量（kg）/[身高（m）]2;SBP和DBP檢測采用日本Omron公司的HBP-9021血壓計檢測。血清肌酐（Scr）檢測采用美國Beckman Coulter公司的AU680型全自動生化分析儀，并計算eGFR：eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179×性別（男性=1，女性=0.79）。

1.4.2 用藥后安全性指標 本研究所指安全性主要包括心、腎血管安全性。主要安全性指標為心血管不良事件（MACE），包括心肌梗死、缺血性卒中、心血管原因死亡。次要安全性指標包括：心力衰竭住院、全因死亡、非心血管原因死亡、腎臟不良事件（eGFR持續(xù)降低≥40%且降至60 mL/（min·1.73m2）以下、新發(fā)終末期腎疾病或者腎臟原因死亡）。

1.4.3 嚴重不良反應/事件 觀察兩組患者治療期間嚴重不良反應/事件的發(fā)生情況。包括低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、骨折、急性腎損傷、尿路感染、肝臟不良事件/延長住院時間、急性肝衰竭或需肝移植、壞疽、截肢、過敏反應等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用GraphPad Prism 5軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者完成隨訪情況

對照組共有5例患者未完成隨訪，其中3例退出研究、2例失訪;觀察組共有4例患者未完成隨訪，其中1例退出研究、3例失訪。所有退出患者均未發(fā)生不良反應/事件，其余患者均完成隨訪。

2.2 兩組患者治療前后HbA1c水平和BMI、SBP、DBP、eGFR比較

治療前，兩組患者HbA1c水平和BMI、SBP、DBP、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者HbA1c水平以及觀察組患者BMI、SBP均顯著低于同組治療前，且觀察組HbA1c水平和SBP均顯著低于對照組（P<0.05）;兩組患者eGFR均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組（P<0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者用藥后安全性指標比較

觀察組患者用藥后心血管原因死亡率、全因死亡率均顯著低于對照組（P<0.05）;其余安全性指標組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者嚴重不良反應/事件發(fā)生率比較

兩組患者低血糖、糖尿病酮癥酸中毒等嚴重不良反應/事件及其總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組患者均未出現(xiàn)壞疽、截肢、過敏反應等其他嚴重不良反應/事件，詳見表4（表中，由于同一患者可同時發(fā)生各種嚴重的不良反應/事件，故合計值大于患者例數(shù)）。

3 討論

2型糖尿病可增加患者心血管和腎臟疾病的發(fā)生風險[2]。有研究認為，SGLT2抑制劑可改善患者血糖、血壓、體質量、腎內血流動力學和白蛋白尿等生理指標，降低嚴重心血管并發(fā)癥、腎臟疾病和死亡的發(fā)生風險[13-14]?？ǜ窳袃魹镾GLT2抑制劑，是新型的2型糖尿病治療藥物，該藥可通過增加尿糖排泄來降低2型糖尿病患者的血糖水平[7];同時，SGLT2抑制劑還可促進尿鈉排泄，具輕微的滲透性利尿和損失凈熱量的作用，可有助于減輕體質量和降低血壓[15]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者HbA1c水平及觀察組患者BMI、SBP均顯著低于同組治療前，且觀察組HbA1c水平和SBP顯著低于對照組;兩組患者eGFR均顯著高于同組治療前，且觀察組eGFR顯著高于對照組。這提示在常規(guī)治療的基礎上，加用卡格列凈能進一步降低患者的血糖及血壓。該結果與夏芳等[16]報道結果一致。

本研究結果顯示，觀察組患者心血管原因死亡率均顯著低于對照組。這提示加用卡格列凈可顯著降低2型糖尿病合并心血管高風險患者的心血管原因死亡率。兩組患者腎臟不良事件的發(fā)生率無明顯差異。全因死亡（包括心血管原因死亡和非心血管原因死亡）的發(fā)生率組間比較結果顯示，觀察組顯著低于對照組，其中兩組患者非心血管原因死亡率無顯著差異，則可認為全因死亡率的差異主要是由心血管原因死亡發(fā)生率引起的。該結果提示，卡格列凈可能具有一定的心血管保護作用。

有研究顯示，SGLT2抑制劑具有多種效果，但學者普遍認為控制改善血糖、降低血壓及腎小球內壓力、改善容量負荷過重均為其可能的合理保護機制[15-19]。也有研究認為，SGLT2抑制劑可通過促進鈉排泄來降低血壓和體質量，減輕炎癥和氧化應激，從而發(fā)揮改善動脈硬化、調節(jié)腎功能和保護心臟的作用[13，20-21]。但這些研究多集中在心肌代謝方面，如胰高血糖素處理的改變、葡萄糖毒性的降低、向脂肪酸代謝的轉變以及心臟重塑的減弱[22-23]。使用SGLT2抑制劑可增加血清酮體水平，與葡萄糖或脂肪酸相比，酮體可能是對心臟更有利的能量底物[24]。以上研究從不同的機制方面闡明了SGLT2抑制劑對心血管的有利影響。卡格列凈作為SGLT2抑制劑的一種，可能通過上述機制發(fā)揮了心血管保護作用。

本研究結果顯示，兩組患者多種嚴重不良反應/事件發(fā)生率及總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。本結果與該類藥物已知的安全性結果一致[25]。既往已有報道，卡格列凈可能會增加骨折風險[8，26-27]。但在本研究中，兩組患者骨折發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義。其原因可能與本研究納入的樣本量較小、觀察時間較短有關，因此需在后續(xù)研究中進一步探討。此外，雖然觀察組患者尿路感染發(fā)生率略高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。這與李寧等[28]報道結果一致。因此，在伴有泌尿生殖系統(tǒng)感染的患者中使用卡格列凈，應密切關注其泌尿系統(tǒng)不良反應/事件的發(fā)生。

綜上所述，卡格列凈可顯著降低2型糖尿病合并心血管高風險患者的心血管原因死亡及全因死亡的發(fā)生風險，改善血糖、血壓，且不會增加嚴重不良反應/事件的發(fā)生。本研究也存在一定的局限性，如納入的樣本量較小、觀察時間較短、重要結局的事件（心血管原因死亡、心肌梗死或缺血性卒中）極少，因此本研究可能會出現(xiàn)假陰性結果，故有待擴大樣本量、延長隨訪時間來進一步驗證。

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（收稿日期：2020-05-08 修回日期：2020-07-06）

（編輯：陳 宏）