張欣，趙丹陽(yáng)，李光健，林衛(wèi)紅

常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)于1981年首先由Lugaresi等[1]描述，多表現(xiàn)為夜間成串、刻板且短暫發(fā)生的運(yùn)動(dòng)發(fā)作(20～50 s)[2]。目前國(guó)內(nèi)外罕有ADNFLE的家系報(bào)道，且該病臨床癥狀不典型，常規(guī)EEG及影像檢查檢出率低，臨床上常出現(xiàn)誤診、漏診。因此，本研究回顧性分析了吉林大學(xué)第一醫(yī)院診治的14個(gè)ADNFLE家系的臨床資料，探討其臨床表現(xiàn)、EEG及影像學(xué)特點(diǎn)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 系2014年1月至2019年12月于吉林大學(xué)第一醫(yī)院癲癇專病門(mén)診就診的14個(gè)ADNFLE先證者所在家系(表1)，調(diào)查家系成員157人，共56例患者，現(xiàn)存49例。其中男23例，女26例；發(fā)病年齡4～25歲，平均14.6歲；病程0.8～54年，平均22.3年。13個(gè)家系來(lái)自東北省，1個(gè)家系來(lái)自內(nèi)蒙古。所有家系均呈常染色體顯性遺傳特征，其中9個(gè)家系每代都有患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)癲癇診斷符合2017年國(guó)際抗癲聯(lián)盟(ILAE)制定的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[3-5]；(2)臨床表現(xiàn)及輔助檢查具有ADNFLE典型特征；(3)先證者發(fā)病年齡<25歲；(4)呈常染色體顯性遺傳特征，家系內(nèi)患者≥3個(gè)。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)為偏轉(zhuǎn)強(qiáng)直發(fā)作19例(38.78%)，姿勢(shì)性強(qiáng)直發(fā)作16例(32.65%)，局灶性自主神經(jīng)發(fā)作7例(14.29%)，過(guò)度運(yùn)動(dòng)4例(8.16%)，一側(cè)陣攣性運(yùn)動(dòng)8例(16.33%)，全面性失神發(fā)作7例(14.29%)，發(fā)聲發(fā)作15例(30.61%)，驚恐發(fā)作3例(6.12%)，局灶擴(kuò)展至雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(FBTCS)22例(44.90%)。有發(fā)作先兆27例(55.10%)，發(fā)作時(shí)伴知覺(jué)損害者22例(44.90%)。夜間發(fā)作為主48例(97.96%)，其中3例(6.12%)每日發(fā)作(每日發(fā)作次數(shù)最少1次，最多10余次)，34例(69.39%)<1次/月，12例(24.49%)≥1次/月。

1.3 EEG特征

1.3.1 發(fā)作間期EEG 12例先證者行長(zhǎng)程EEG，11例異常。雙側(cè)放電1例，單側(cè)放電10例(額區(qū)6例，顳區(qū)4例)；癲癇樣放電10例，慢波3例。2例先證者行常規(guī)EEG檢查異常，均為單側(cè)放電。其中1例為顳區(qū)為主的癲癇樣放電(圖1)，1例為額葉為主的癲癇樣放電(圖2)。

表1 14個(gè)ADNFLE家系先證者的臨床特征先證者性別臨床表現(xiàn)首次發(fā)作年齡發(fā)作時(shí)間EEG影像學(xué)檢查治療家系內(nèi)其他患者1男全面性失神發(fā)作,FBTCS16夜間睡眠期左側(cè)顳區(qū)癲癇樣放電無(wú)異?？R西平母親,姐姐2男發(fā)聲發(fā)作,姿勢(shì)性發(fā)作,偏轉(zhuǎn)性強(qiáng)直發(fā)作25夜間睡眠期左側(cè)顳區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常奧卡西平母親,姐姐3女自主神經(jīng)發(fā)作,驚恐發(fā)作20夜間睡眠期右側(cè)額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常奧卡西平母親,姐姐,妹妹4女偏轉(zhuǎn)性強(qiáng)直發(fā)作,FBTCS18夜間睡眠期額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常左乙拉西坦、丙戊酸鈉父親,爺爺5女偏轉(zhuǎn)性強(qiáng)直發(fā)作,姿勢(shì)性發(fā)作21夜間發(fā)作間期額中央頂部癲癇樣放電無(wú)異常苯妥英鈉母親,三個(gè)姨媽,爺爺6男肌陣攣發(fā)作,FBTCS17夜間發(fā)作間期額區(qū)癲癇樣放電及慢波活動(dòng)無(wú)異?？R西平父親,兩個(gè)妹妹,兩個(gè)哥哥,侄女7男姿勢(shì)性發(fā)作,偏轉(zhuǎn)性強(qiáng)直發(fā)作12夜間發(fā)作間期額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常奧卡西平哥哥,小姨,奶奶8男發(fā)聲發(fā)作,FBTCS19夜間發(fā)作間期雙側(cè)顳區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常丙戊酸鈉姐姐,父親,姑姑,爺爺9女姿勢(shì)性發(fā)作,偏轉(zhuǎn)性強(qiáng)直發(fā)作,FBTCS6夜間發(fā)作間期額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常丙戊酸鈉父親,姑姑,爺爺10女姿勢(shì)性強(qiáng)直17夜間發(fā)作間期雙額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異?？R西平父親,奶奶11男姿勢(shì)性強(qiáng)直,FBTCS13夜間睡眠期額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異?？R西平母親,小姨12女姿勢(shì)性發(fā)作,單純局灶運(yùn)動(dòng)陣攣發(fā)作4夜間睡眠期左額區(qū)癲癇樣放電無(wú)異常卡馬西平父親,奶奶13女姿勢(shì)性發(fā)作,FBTCS16白天發(fā)作間期右顳區(qū)癲癇樣放電無(wú)異?？R西平、丙戊酸鈉母親,姥姥14男FBTCS22夜間、白天睡眠期額區(qū)癲癇樣放電丘腦及側(cè)腦室后角改變奧卡西平父親,舅舅,奶奶,爺爺

1.3.2 發(fā)作期EEG 1例先證者監(jiān)測(cè)到癲癇放電，波形特點(diǎn)為突出背景的額區(qū)尖波、尖慢波及棘慢波。

1.3.3 睡眠期EEG 12例先證者行長(zhǎng)程EEG，10例有癲癇樣放電，2例無(wú)癇性放電。其中雙側(cè)放電1例，單側(cè)放電9例(額葉4例，顳葉5例)。

1.4 影像學(xué)檢查 14例先證者中，1例行頭顱CT檢查未見(jiàn)明顯異常；13例行頭顱MRI檢查，12例未見(jiàn)明顯異常，1例可見(jiàn)丘腦及側(cè)腦室后角改變。

1.5 治療及轉(zhuǎn)歸 34例服用抗癲癇藥物，其中卡馬西平及奧卡西平分別占41.17%及35.29%，其余為丙戊酸鈉、苯妥英鈉、托吡酯及左乙拉西坦。32例(94.12%)患者治療有效(發(fā)作次數(shù)減少≥50%)，其中9例(26.47%)發(fā)作完全控制(≥1年無(wú)臨床發(fā)作)；2例(5.89%)調(diào)整多種抗癲癇藥物后仍控制不佳。15例患者未用藥，均隨年齡增長(zhǎng)逐漸好轉(zhuǎn)。

1.6 典型家系

1.6.1 家系1 見(jiàn)圖3。先證者Ⅲ9，女性，來(lái)自吉林省，21歲首次發(fā)病，于夜間無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)不清，雙眼、頭頸向右側(cè)偏轉(zhuǎn)，蹬腿，有時(shí)可表現(xiàn)為頭上抬、雙手上舉、雙下肢伸展，3～5 min后緩解，緩解后可立即入睡，發(fā)作頻率為4～5次/月?；颊吣赣H、三個(gè)姨媽、爺爺均有類似發(fā)作。

圖1 常規(guī)EEG檢查 男，42歲，20歲起病。頭皮EEG示發(fā)作間期見(jiàn)雙側(cè)顳區(qū)較多尖波、尖慢波，左右不同步出現(xiàn)，左側(cè)為著

圖2 常規(guī)EEG檢查 女，18歲，17歲起病。頭皮EEG示發(fā)作間期雙額少量尖慢波散發(fā)，右側(cè)為著

■：男性患者 ●：女性患者 □：健康男性 ○：健康女性 /：死亡 ↗：先證者

1.6.2 家系2 見(jiàn)圖4。先證者Ⅲ1，男性，來(lái)自吉林省，患者六七歲時(shí)首次發(fā)病，于夜間突然出現(xiàn)抽搐發(fā)作。表現(xiàn)為意識(shí)不清，口吐白沫，舌咬傷，頭偏向右側(cè)，雙眼上竄，雙手握拳，四肢伸直僵硬，無(wú)尿失禁，持續(xù)約1～2 min緩解，發(fā)作頻率為1次/月。服用卡馬西平等藥物治療，發(fā)作次數(shù)明顯減少?；颊叩墓霉眉盃敔斢蓄愃瓢l(fā)作，患者父親僅表現(xiàn)為夜間突然出現(xiàn)雙眼及頭頸向右側(cè)偏斜，四肢僵直，意識(shí)清楚，發(fā)作頻率為4～5次/月。

■：男性患者 ●：女性患者 □：健康男性 ○：健康女性 /：死亡 ↗：先證者

1.6.3 家系3 見(jiàn)圖5。先證者Ⅲ9，男性，來(lái)自吉林省，19歲首次發(fā)作，于夜間無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作。表現(xiàn)為睡眠中突然尖叫一聲后意識(shí)不清，出現(xiàn)雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，伴有咬舌及口吐白沫，持續(xù)1～2 min后緩解。每天發(fā)作4～5次，疾病控制不佳時(shí)可在白天發(fā)作，多種藥物治療效果不佳?；颊叩母赣H、姐姐、大姨、爺爺均有抽搐發(fā)作，但發(fā)作頻率及形式不一。患者姐姐25歲左右首次發(fā)作，于剛?cè)胨瘯r(shí)出現(xiàn)雙眼向上凝視，隨即出現(xiàn)肌陣攣樣活動(dòng)，30 s左右緩解，發(fā)作頻率0.1次/月，服用卡馬西平后發(fā)作明顯減少；患者父親12歲左右首次發(fā)作，表現(xiàn)為夜間無(wú)明顯誘因出現(xiàn)蹬腿、咂嘴，有時(shí)可出現(xiàn)手部摸索樣動(dòng)作，持續(xù)十幾秒緩解，未用藥，發(fā)作頻率1～2次/月，隨年齡增長(zhǎng)病情逐漸緩解。

■：男性患者 ●：女性患者 □：健康男性 ○：健康女性 /：死亡 ↗：先證者

2 討 論

ADNFLE是第一個(gè)明確致病基因的癲癇綜合征，目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因包括CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1、DEPDC5、CRH[6-11]，外顯率70%～80%。其中CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2均為編碼神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體(nAchR)的亞基，可通過(guò)鈣內(nèi)流介導(dǎo)乙酰膽堿等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。CHRNA4突變可下調(diào)受體功能，使通道的鈣離子通透性下降[6]。CHRNB2部分突變可使受體功能上調(diào)。與CHRNA4突變后功能相反[7]，CHRNA2突變可增加受體對(duì)乙酰膽堿的敏感性，從而影響受體功能[8]。鉀離子通道KCNT1突變使錐體神經(jīng)元的放電頻率增加、中間神經(jīng)元興奮性抑制減弱導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)去抑制，從而引起癲癇發(fā)作[9]。DEPDC5突變則使抑制 mTORC1通路功能減弱，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[10]。CRH突變可導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)調(diào)節(jié)異常誘發(fā)癲癇發(fā)作[11]。本研究的14個(gè)家系均符合常染色體顯性遺傳特征，有9個(gè)家系每代均有患者，其余家系可能為先證者未能識(shí)別血緣關(guān)系較遠(yuǎn)的家系成員的疾病，或表型不明顯，或?yàn)樾掳l(fā)突變或父母為種系嵌合體，因此其余家系尚不能完全排除每代均有患者的可能，需進(jìn)一步行基因檢測(cè)[12]。本組患者男女比例為1∶1.13，平均發(fā)病年齡為14.6歲，與既往報(bào)道基本一致[12]。本病以起病年齡小為特點(diǎn)，臨床醫(yī)生需注意。本組48例患者多為夜間發(fā)作，尤其是剛?cè)胨蠛土璩繉⑿褧r(shí)分，其機(jī)制可能為突觸后的nAchR突變導(dǎo)致涉及睡眠紡錘產(chǎn)生和喚醒通路改變[13]。

本病主要有三種表現(xiàn)形式，分別為陣發(fā)性覺(jué)醒(PA)(75%)、夜間陣發(fā)性肌張力障礙(NPD)(23%)和癲癇性夜發(fā)性夢(mèng)游(ENW)(2%)[11,14]，三種表現(xiàn)形式可相互重疊。PA多表現(xiàn)為睡眠時(shí)突然驚醒，并伴有刻板的運(yùn)動(dòng)發(fā)作；NPD多表現(xiàn)為突然覺(jué)醒，頭部及軀干扭轉(zhuǎn)，肢體的肌張力障礙樣姿勢(shì)或者手足徐動(dòng)樣動(dòng)作，可伴恐懼和發(fā)聲；ENW表現(xiàn)為覺(jué)醒、起床、行走、伴發(fā)聲和半目的性的過(guò)度運(yùn)動(dòng)[14]。本組患者臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[14]。其中偏轉(zhuǎn)強(qiáng)直發(fā)作19例(38.78%)，其癇性放電多源于運(yùn)動(dòng)前區(qū)到輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的內(nèi)側(cè)表面或額上回和額中回的中央部分外側(cè)面，偏轉(zhuǎn)方向多指向致癇灶的對(duì)側(cè)[15]；過(guò)度運(yùn)動(dòng)發(fā)作4例(8.16%)，其致癇灶多源于額極和額眶回皮質(zhì)[16]；自主神經(jīng)發(fā)作7例(14.29%)，該發(fā)作形式的放電起源于或波及島葉、顳葉內(nèi)側(cè)及眶額區(qū)[16]；全面性失神發(fā)作7例(14.29%)，其多為胼胝體引發(fā)放電所致，多出現(xiàn)于非快速眼動(dòng)睡眠期[17]；發(fā)聲發(fā)作15例(30.61%)，其放電可定位于額上回和額中回前部[17]；驚恐發(fā)作3例(6.12%)，放電多定位于額葉島蓋[18]。本研究中55%患者有發(fā)作先兆，軀體感覺(jué)、精神或者自主神經(jīng)癥狀，機(jī)制可能為額葉起源的癇性放電易化至顳葉[19]。但本研究大部分患者伴有知覺(jué)損害，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不同[14]，原因可能為本研究納入患者數(shù)有限，且大部分發(fā)作后繼續(xù)入睡，第2 d醒后不能與夢(mèng)辨別等。

本組EEG有以下特點(diǎn)：(1)陽(yáng)性率較高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不一致[14,20]，可能因?yàn)楸窘M患者大部分行長(zhǎng)程EEG，大部分患者的腦電放電起源于額區(qū)，部分起源于顳區(qū)，僅有1例為雙側(cè)放電。(2)多表現(xiàn)為局灶性的尖波、尖慢波、棘波、棘慢波或突出背景的慢波節(jié)律，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[14,18,20]。(3)睡眠期EEG陽(yáng)性率較高?？紤]為睡眠時(shí)大腦皮質(zhì)對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的抑制降低，易監(jiān)測(cè)到神經(jīng)元異常放電。大部分患者的影像學(xué)檢查無(wú)異常，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。綜上，ADNFLE患者的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、家族史、EEG等綜合確定，而長(zhǎng)程EEG及睡眠期EEG對(duì)ADNFLE患者的診斷起著非常重要的作用。

本組大部分患者服用卡馬西平及奧卡西平療效較好。卡馬西平為ADNFLE的首選藥，通過(guò)阻止鈉通道、異聚體乙酰膽堿受體通道，對(duì)神經(jīng)元煙堿受體(包括突變的α2亞基和野生型α2亞基)產(chǎn)生非競(jìng)爭(zhēng)性的通道抑制作用，但因代謝產(chǎn)物有毒副作用，近年來(lái)多選用奧卡西平[21]。部分控制不好的患者聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸等抗癲癇藥物后，癲癇發(fā)作也能得到較好控制，少數(shù)控制不良考慮與遺傳異質(zhì)性有關(guān)。本病預(yù)后較好，大部分患者隨年齡增長(zhǎng)病情逐漸好轉(zhuǎn)。

綜上所述，本病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不典型，影像學(xué)表現(xiàn)多無(wú)異常。臨床醫(yī)生對(duì)懷疑該類疾病的患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)家族史、完善EEG資料并早期行基因檢測(cè)，以防止誤診、漏診。本研究尚存在不足之處，如樣本量較小、未行基因檢測(cè)等，后續(xù)本研究小組將繼續(xù)收集患者并送檢血樣行全外顯子組檢測(cè)，進(jìn)一步提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。