郭夢(mèng)環(huán) 甘 露 司 婧張金花張 紅*

（1.蘭州大學(xué)， 甘肅蘭州730000； 2.中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所， 甘肅蘭州730000； 3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)， 北京100049）

毛蕊花糖苷是一種水溶性的苯乙醇苷類(lèi)化合物，廣泛分布于植物界，常見(jiàn)于地黃、肉蓯蓉、車(chē)前子、桂花、裸花等植物中。毛蕊花糖苷為類(lèi)白色或淡黃色結(jié)晶粉末，分子式C29H36O15（圖1），相對(duì)分子質(zhì)量624.59。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為中心葡萄糖單元以1 位與苯乙醇的α?羥基成苷，葡萄糖的3 位連接鼠李糖，苯丙烯酞酚與中心葡萄糖的4 位連接，其多羥基的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了易被氧化的性質(zhì)，使得毛蕊花糖苷的臨床應(yīng)用大大受到限制。毛蕊花糖苷具有抗腫瘤、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、皮膚保護(hù)、抗病原微生物等作用，其藥用價(jià)值愈發(fā)受到關(guān)注。但關(guān)于毛蕊花糖苷的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和毒性研究相對(duì)較少。本文對(duì)毛蕊花糖苷的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并對(duì)毛蕊花糖苷的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

圖1 毛蕊花糖苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 神經(jīng)保護(hù)作用

毛蕊花糖苷具有神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，能有效修復(fù)阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） 的受損神經(jīng)元，改善學(xué)習(xí)和記憶功能。對(duì)大腦的氧化損傷、炎性損傷、神經(jīng)痛及帕金森?。≒arkinson’s disease，PD） 也有改善作用。

Aβ 淀粉樣蛋白（amyloid β?protein，Aβ） 可以引起神經(jīng)元氧化損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致AD 患者神經(jīng)元損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷能抑制Aβ 誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH?SY5Y 和神經(jīng)元樣細(xì)胞PC12 的凋亡和氧化損傷，升高了受損神經(jīng)元線粒體膜電位，其機(jī)制可能與升高細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 （extracellular signal?regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇3?激酶／蛋白激酶B （phosphatidylinositol 3?kinase／Protein Kinase B，PI3K／AKT） 信號(hào)通路下游抗氧化酶血紅素氧合酶?1 （Heme oxygenase，HO?1） 的表達(dá)有關(guān)［1?2］。毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷均能減少Aβ 蛋白處理的SH?SY5Y 細(xì)胞游離培養(yǎng)基中Aβ40 和Aβ42 的含有量，抑制了其在細(xì)胞內(nèi)的積累［3?4］。進(jìn)一步的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷預(yù)處理能減少AD 模型大鼠腦組織Aβ 的沉積，減輕AD 大鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，改善認(rèn)知缺陷［3，5］。表明毛蕊花糖苷可能通過(guò)直接抑制Aβ 蛋白發(fā)揮抗AD 的作用。

毛蕊花糖苷通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗氧化應(yīng)激等作用發(fā)揮抗PD 的作用。毛蕊花糖苷與caspase?3 在HisA237位點(diǎn)結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制PD 大鼠α?synuclein、caspase?3 的上調(diào)和微管結(jié)構(gòu)蛋白的下調(diào)從而有效抑制PD大鼠神經(jīng)元的凋亡，緩解PD 癥狀［6］。核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear factor erythroid?2?related factor 2，Nrf2） ／抗氧化反應(yīng)元件（Antioxidant response elements，ARE） 信號(hào)通路是機(jī)體主要的抗氧化應(yīng)答元件，毛蕊花糖苷能激活Nrf2／ARE信號(hào)通路，上調(diào)Nrf2／ARE 反向抗氧化基因的表達(dá)，有效保護(hù)PD 斑馬魚(yú)因神經(jīng)元氧化損傷引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙［7］。酪氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxylase，TH） 是多巴胺生物合成的關(guān)鍵酶。毛蕊花糖苷能顯著升高大鼠黑質(zhì)TH 陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)量，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天門(mén)冬氨酸及N?甲基?D?天冬氨酸受體1／2 的表達(dá)；同時(shí)升高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸、γ?氨基丁酸及γ?氨基丁酸B1 受體的表達(dá)，揭示了毛蕊花糖苷可通過(guò)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元起抗PD 的作用［8?9］。

毛蕊花糖苷能改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能。毛蕊花糖苷通過(guò)升高酪氨酸蛋白激酶A 和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子?3（Neurotrophin?3，NT?3） 的表達(dá)，對(duì)抗D?半乳糖和AlCl3誘導(dǎo)的亞急性衰老小鼠海馬區(qū)細(xì)胞損傷和膽堿能系統(tǒng)的損傷［10?12］。苗鑫等［13］發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷能減輕D?半乳糖誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用，其機(jī)制與促進(jìn)環(huán)腺苷酸（Cyclic adenylate，cAMP） ／環(huán)腺苷酸依賴(lài)蛋白激酶／環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路活化和NT?3 表達(dá)升高有關(guān)。

雙鏈RNA 蛋白激酶R （Double?stranded RNA?dependent protein kinase，PKR） ／真核細(xì)胞翻譯起始因子 2α（Eukaryotic initiation factor 2α，eIF2?α） 通路與氧化應(yīng)激和神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制PKR／eIF2?α 信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用，抑制腦缺血再灌注損傷小鼠的神經(jīng)元凋亡［14］。毛蕊花糖苷通過(guò)抗氧化作用，顯著減輕神經(jīng)痛模型大鼠神經(jīng)病變相關(guān)的行為改變［15］，減輕神經(jīng)痛模型大鼠的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏［16］。此外，毛蕊花糖苷在抗炎方面也有重要作用，它能明顯改善內(nèi)毒素性休克大鼠腦組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，改善細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素?1β （Interleukin?1β，IL?1β），IL?6 及腫瘤壞死因子?α（Tumor necrosis factor?α，TNF?α） 的表達(dá)，減輕內(nèi)毒素休克大鼠腦組織的炎性損傷［17?18］。

2 抗腫瘤作用

毛蕊花糖苷是一種廣譜抗腫瘤藥物。c?Met 是一種受體酪氨酸激酶，通過(guò)促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制c?Met 的表達(dá)進(jìn)而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（Glioblastoma cell，GBM） 的增殖、遷移和侵襲起到殺死腫瘤的效果［19］。信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3） 具有腫瘤抑制作用［20］。毛蕊花糖苷通過(guò)上調(diào)SHP?1 的表達(dá)，抑制STAT3 磷酸化，從而改變STAT3 下游信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，明顯抑制了GBM 的增殖、遷移和侵襲［21?22］。

研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷形成金屬?gòu)?fù)合物或與經(jīng)典抗腫瘤藥物聯(lián)用，具有良好的腫瘤抑制作用。比如，毛蕊花糖苷和替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)促凋亡蛋白caspase?3 和p53 表達(dá)的同時(shí)降低抗凋亡蛋白Bcl?2 的表達(dá)，誘導(dǎo)GBM 凋亡，協(xié)同發(fā)揮抑制GBM 細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［23］。與毛蕊花糖苷單獨(dú)給藥相比，毛蕊花糖苷?納米金粒子復(fù)合體能更有效地誘導(dǎo)白血病細(xì)胞K562 凋亡，降低腫瘤細(xì)胞的生存率。并能有效地抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，是良好的腫瘤抑制劑［24］。

Attia 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，5 氟尿嘧啶（5?Fluorouracil，5?FU） 和毛蕊花糖苷聯(lián)合給藥較兩者單獨(dú)給藥相比，能抑制PI3K／AKT 信號(hào)通路，引起結(jié)直腸癌細(xì)胞（Colorectal cancer cells，CRC） 細(xì)胞周期阻滯。毛蕊花糖苷增強(qiáng)CRC 對(duì)5?FU的化療敏感性，起到化療增敏作用。

同源域相互作用蛋白激酶2 （Homeodomain Interact ing Protein Kinase 2，HIPK2） 是DNA 損傷信號(hào)通路中多種轉(zhuǎn)錄因子（包括p53） 的關(guān)鍵調(diào)控因子［26?27］。毛蕊花糖苷能有效激活HIPK2?p53 信號(hào)通路，抑制CRC 細(xì)胞的增殖和凋亡；且對(duì)大鼠CRC 異種移植瘤的生長(zhǎng)具有明顯抑制作用［28］。

核因子κB （Nuclear factor?kappa B，NF?κB） 是具有特定序列的多效轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控反向基因Bcl?2、Bcl?XL、基質(zhì)金屬蛋白酶?9 （MMP?9） 等的表達(dá)，從而抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展。Zhang 等［29］發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷能有效抑制NF?κB的激活，顯著降低口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和遷移；在異種移植口腔鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型中的研究也發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷通過(guò)抑制IκB 激酶復(fù)合體（IκB kinase，IKK） ／NF?κB 信號(hào)通路的激活，抑制移植瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。

毛蕊花糖苷通過(guò)Ca2＋／鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ（Ca2＋／calmodulin?dependent protein kinase Ⅱ，CAMK Ⅱ） ／ERK 和應(yīng)激活化蛋白激酶 （c?Jun N?terminal kinase，JNK） ／NF?κB 依賴(lài)性信號(hào)通路，抑制人纖維肉瘤細(xì)胞MMP?9 蛋白質(zhì)和mRNA 的表達(dá)，從而抑制人纖維肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移［30］。毛蕊花糖苷通過(guò)降低抑凋亡基因Bcl?2和上調(diào)促凋亡基因Bax、p53 的表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞A549的凋亡［31］。并通過(guò)STAT3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和凋亡，介導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性肝癌發(fā)生的化學(xué)預(yù)防［32］。

毛蕊花糖苷通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Mulani 等［33］發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制細(xì)胞周期依賴(lài)蛋白激酶（Cell cycle dependent protein kinase，CDKs） 的表達(dá)，促進(jìn)CDKs 抑制劑的表達(dá)，使細(xì)胞周期阻滯于G1 期，抑制人白血病早幼粒細(xì)胞HL?60 的增殖［34］。

另外，毛蕊花糖苷對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性，但對(duì)人類(lèi)骨肉瘤細(xì)胞和小鼠皮膚癌細(xì)胞具有不同程度的毒性。腹腔注射毛蕊花糖苷能抑制小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)，然而，口服毛蕊花糖苷促進(jìn)小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)。表明毛蕊花糖苷對(duì)細(xì)胞具有選擇性作用，并且其給藥方式可能影響其藥效［35］。

3 抗炎作用

參加炎癥反應(yīng)的炎癥介質(zhì)有細(xì)胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物白三烯和前列腺素、組胺、氧自由基等［36］。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)的各級(jí)信號(hào)分子，直接或間接抑制下游炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，促炎刺激可誘導(dǎo)誘生型一氧化氮合成酶（In?ducible nitric oxides synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶?2 （Cycloox?ygenase，COX?2） 的表達(dá)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放［37］。核因子NF?κB 和活化蛋白?1 （Activated protein，AP?1） 的激活是介導(dǎo)iNOS 激活關(guān)鍵步驟。毛蕊花糖苷預(yù)處理抑制巨噬細(xì)胞AP?1 的激活，抑制下游iNOS 的表達(dá)，進(jìn)而減少NO 的釋放，抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生［38］。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制NF?κB 信號(hào)通路，干擾下游iNOS 和COX?2 蛋白的表達(dá)，從而抑制NO 及TNF?α，IL?6，IL?1β 等的釋放，抑制人髓單核細(xì)胞白血病細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生［39?43］。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 激活激酶1 （Transforming growth factor activates kinase，Tak1） ／JNK／AP?1 及其下游COX?2 和iNOS 的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［44］。同時(shí)，毛蕊花糖苷通過(guò)下調(diào)Ca／活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATc） 和JNK／絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK） 信號(hào)通路，抑制IL?4，TNF?α 等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制嗜堿性粒細(xì)胞Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生［45］。

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷能顯著降低實(shí)驗(yàn)性牙周炎模型大鼠及結(jié)腸炎大／小鼠NF?κB、iNOS 及下游細(xì)胞因子IL?1β，IL?6，IL?12，TNF?α，IFN?β 的表達(dá)，抑制牙齦黏膜組織的炎性損傷及結(jié)腸炎大鼠體質(zhì)量的下降，減輕牙周炎及結(jié)腸炎癥狀［46?48］。毛蕊花糖苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎大鼠炎癥反應(yīng)的抑制與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體?α 有關(guān)［49］。

毛蕊花糖苷通過(guò)抑制酪氨酸激酶 （Janus Kinase，JAK） ／STAT 信號(hào)通路，抑制IL?1β 刺激引起的初級(jí)軟骨細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)抑制手術(shù)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎炎癥反應(yīng)，保護(hù)大鼠軟骨組織［50］。

Th22 細(xì)胞與IgA 腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。毛蕊花糖苷能調(diào)節(jié)Th22 細(xì)胞功能，抑制腎小球系膜細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL?1、IL?6 及TNF?α，從而減輕IgA 腎病患者的炎癥反應(yīng)，改善IgA 腎病患者的腎臟損傷［51］。并且，毛蕊花糖苷能降低脊髓損傷小鼠的炎性損傷，抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 （Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE） 小鼠的炎癥反應(yīng)，減少EAE 小鼠脊髓神經(jīng)元的凋亡［52?53］。新蝶呤的產(chǎn)生和色氨酸的分解是人類(lèi)免疫激活的標(biāo)志，毛蕊花糖苷通過(guò)抑制外周血單核細(xì)胞色氨酸的破壞和新喋呤的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生［54］。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞組胺、花生四烯酸和前列腺素的釋放及細(xì)胞因子TNF?α、IL?4 的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)［55?56］。另有報(bào)道顯示，毛蕊花糖苷預(yù)處理能抑制NF?κβ／Iκβ 信號(hào)通路，抑制酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞TNF?α 和IL?6 的釋放，減輕肝細(xì)胞炎性損傷。在動(dòng)物水平上逆轉(zhuǎn)酒精肝小鼠的體重下降，降低酒精肝小鼠死亡率［57］。

4 皮膚保護(hù)作用

MMP?2 能選擇性地降解細(xì)胞外基質(zhì) （Extracellular matrix，ECM），促進(jìn)ECM 的重構(gòu)進(jìn)而促進(jìn)皮膚傷口的愈合。毛蕊花糖苷通過(guò)增強(qiáng)PI3K 信號(hào)通路，劑量和時(shí)間依賴(lài)性地促進(jìn)了正常人真皮成纖維細(xì)胞（Normal Human dermal fibroblasts，NHDF） proMMP?2 的活化和MT1?MMP 的表達(dá)，促進(jìn)皮膚傷口修復(fù)過(guò)程中ECM 的重塑。值得注意的是，這一過(guò)程與毛蕊花糖苷的2 個(gè)配基——咖啡酸和3，4?二羥基苯基乙醇有關(guān)［58］。

紫外線輻射易導(dǎo)致鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞瘤等皮膚癌的發(fā)生。Kostyuk 等［59］發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷能抑制人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)紫外線的敏感性，抑制皮脂膜生育酚、角鯊烯和膽固醇組分的光氧化過(guò)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，是一種良好的皮膚癌預(yù)防劑。毛蕊花糖苷通過(guò)抑制紫外線輻照下NHDF 中MAPK／AP?1 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β／Smad 信號(hào)通路的激活，增強(qiáng)Nrf2 抗氧化防御系統(tǒng)的抗氧化能力，改善Ⅰ型原骨膠原的合成，減弱紫外線介導(dǎo)的NHDF 光老化［60］。毛蕊花糖苷能有效對(duì)抗X?ray 輻照引起的皮膚細(xì)胞損傷，抑制皮膚細(xì)胞的凋亡率，在分子水平上，逆轉(zhuǎn)X?ray誘導(dǎo)的ERK 和JNK 表達(dá)的升高，同時(shí)清除氧自由基，下調(diào)促凋亡基因procaspase?3 和bax的表達(dá)而起到皮膚保護(hù)作用，但缺乏在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持［61］。另有研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷能減輕過(guò)敏性皮膚炎的皮膚損傷程度，改善其臨床癥狀［62?63］。

5 抗病原微生物作用

毛蕊花糖苷是很多用于治療瘧疾和利什曼病的傳統(tǒng)藥用植物的主要成分。精氨酸酶是多巴胺生物合成途徑中的一種酶，對(duì)寄生蟲(chóng)的感染具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷通過(guò)抑制精氨酸酶的活性起抗利什曼病的作用［64?66］。毛蕊花糖苷與慶大霉素聯(lián)用能協(xié)同抑菌，明顯增強(qiáng)慶大霉素對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌作用，但其作用機(jī)制有待研究［67］。肺溶血素（Pneumolysin，PLY）是肺炎鏈球菌的基本毒力因子，通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞DNA 損傷發(fā)揮毒性作用。毛蕊花糖苷能與PLY 的3、4 區(qū)裂隙結(jié)合，從而阻斷PLY 的寡聚化，抑制PLY 的細(xì)胞毒性，降低肺炎鏈球菌對(duì)小鼠的毒性作用［68?69］。此外，毛蕊花糖苷通過(guò)誘導(dǎo)T 細(xì)胞干擾素?γ 的表達(dá)發(fā)揮預(yù)防和控制病毒感染的作用［70］。

6 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

因毛蕊花糖苷結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)羥基，故其易被氧化，影響了它的化學(xué)穩(wěn)定性，限制了毛蕊花糖苷的臨床應(yīng)用。因此，Vertuani 等［71］將毛蕊花糖苷進(jìn)行衍生化處理，提高了其化學(xué)穩(wěn)定性并大大增強(qiáng)了毛蕊花糖苷的抗氧化活性。Sinico 等［72］發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體包封能增強(qiáng)毛蕊花糖苷的穩(wěn)定性，促進(jìn)毛蕊花糖苷在皮膚的積累，且不影響毛蕊花糖苷的傳輸效率。Isacchi 等［73］通過(guò)改變劑型，制備了毛蕊花糖苷的單層脂質(zhì)體非胃腸道給藥劑型，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體包封后腹腔注射給藥（100 mg／kg） 比100 mg／kg 毛蕊花糖苷生理鹽水溶液及單碘乙酸鈉給藥具有更持久的鎮(zhèn)痛作用。但是藥物轉(zhuǎn)化率比較低（包封率僅30%），提高該脂質(zhì)體劑型的轉(zhuǎn)化率仍是一大挑戰(zhàn)。盡管關(guān)于毛蕊花糖苷藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)的報(bào)道相對(duì)較少，但上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示： 通過(guò)改變毛蕊花糖苷部分結(jié)構(gòu)或改變給藥劑型不僅能提高其穩(wěn)定性，而且能發(fā)揮更強(qiáng)的藥效，為毛蕊花糖苷的應(yīng)用提供了新思路。

7 其他藥理作用

除此之外，毛蕊花糖苷還具有肝臟保護(hù)、抗凝、抗焦慮、鎮(zhèn)靜等作用。肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSC）激活后的迅速增殖及ECM 的過(guò)量分泌是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。毛蕊花糖苷可阻斷ERK1／2、AKT 信號(hào)通路，抑制HSC 的活化、遷移和纖維化，同時(shí)抑制HSC 中ECM的過(guò)度沉積及膠原形成，抑制肝臟纖維化的發(fā)生發(fā)展［74?75］。Cui 等［75］研究發(fā)現(xiàn)，羥基酪氨酸、3?羥基苯丙酸、咖啡酸等毛蕊花糖苷代謝物通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥反應(yīng)，對(duì)肝損傷小鼠表現(xiàn)出明顯的肝保護(hù)活性。毛蕊花糖苷通過(guò)調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)代謝相關(guān)基因促進(jìn)人肝癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝，是脂質(zhì)代謝的潛在治療藥物［76］。

Campo 等［77］通過(guò)體外抗凝實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷具有較強(qiáng)的抑制血小板凝集作用，隨后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用毛蕊花糖苷（100 mg／d） 2 周可顯著降低有心血管危險(xiǎn)因素受試者的血小板聚集值［花生四烯酸刺激從（51±13）% 降至（39±15）%；二磷酸腺苷刺激從（60±12）% 降至（49±15）%］［78］，提示毛蕊花糖苷具有心血管保護(hù)作用。Zhu等［79］研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷（10 mg／kg） 能提高大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力，其抗疲勞活性機(jī)制可能與抑制運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的5?羥色胺和色氨酸羥化酶的表達(dá)，以及促進(jìn)5?羥色胺1B 型抑制性受體蛋白的表達(dá)有關(guān)。另外，毛蕊花糖苷還具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠和肌肉松弛作用，其機(jī)制可能與和氨基丁酸受體的相互作用有關(guān)［80］。在脊髓慢性損傷（Chronic spinal cord injury，SCI） 小鼠中，毛蕊花糖苷可通過(guò)刺激骨骼肌細(xì)胞分泌丙酮酸激酶亞型M2 細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)SCI 小鼠的骨骼肌重量減輕及運(yùn)動(dòng)功能受損，為慢性脊髓損傷的治療提供新思路［81］。

8 展望

毛蕊花糖苷是一種廣泛存在的植物活性成分，毒性小，在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能、抗炎、抵抗細(xì)菌和病毒感染、保護(hù)皮膚屏障等方面有重要作用，表現(xiàn)出良好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景。經(jīng)過(guò)修飾后的毛蕊花糖苷更穩(wěn)定易吸收，給臨床應(yīng)用帶來(lái)便利，為毛蕊花糖苷在相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用提供可能性。