二級(jí)預(yù)防對(duì)化療所致中性粒細(xì)胞減少癥的臨床意義

何迎盈，陳兆紅，趙雷，張友才

（德陽市人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 德陽 618000）

中性粒細(xì)胞減少癥是實(shí)體惡性腫瘤化療過程中常見的臨床并發(fā)癥，其發(fā)生的程度、持續(xù)時(shí)間除影響化療藥物相對(duì)劑量強(qiáng)度和既定周期外，還與感染甚至死亡密切相關(guān)[1]，所以預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證按周期足劑量化療的根本，也是減少感染并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，減少醫(yī)療支出的有效途徑[2]。目前，中性粒細(xì)胞減少癥一級(jí)預(yù)防在臨床上廣泛應(yīng)用，尤其是在乳腺癌化療中取得良好的效果[3]。但二級(jí)預(yù)防普遍性不高，也容易被忽略。本文為回顧性研究，選取具有中性粒細(xì)胞減少癥二級(jí)預(yù)防指征的患者為研究對(duì)象，從臨床療效、患者依從性、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等方面觀察二級(jí)預(yù)防在臨床應(yīng)用中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年4月—2018年10月德陽市人民醫(yī)院腫瘤科診斷明確的，接受中性粒細(xì)胞減少癥分層管理具有中等風(fēng)險(xiǎn)的化療方案[4]，既往足劑量化療1 周期后，出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute neutrophil count, ANC）＜0.5×109/L，還需繼續(xù)接受3 個(gè)周期化療的患者131 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： 采用化療周期天數(shù)為21 d 的化療方案，性別不限，年齡為18 ～65 歲，神志清楚，無交流障礙，無腫瘤骨髓浸潤及造血異常，心肝腎功能無明顯異常，化療結(jié)束后24 h，復(fù)查血常規(guī)正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)： 廣泛期伴腦、肝、骨轉(zhuǎn)移，化療前4 周接受過內(nèi)放射治療，有嚴(yán)重、難以控制的糖尿病，隨訪資料不完善者。

1.3 藥物及方法

1.3.1 藥物重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte conlony-stimulating factor,rhG-CSF）（齊魯制藥有限公司，100 μg/支），聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF）（齊魯制藥有限公司，3.0 mg/支）。

1.3.2 分組及給藥方法根據(jù)醫(yī)生對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥的處理方式將研究對(duì)象分為A、B 兩組。A 組72例： 在化療結(jié)束后24 h 后接受預(yù)防性升白細(xì)胞治療。根據(jù)患者用藥，進(jìn)一步分為A1 組和A2 組。A1 組37例使用短效升白制劑rhG-CSF 5 μg/kg 皮下注射1 次后辦理出院，出院醫(yī)囑門診繼續(xù)接受rhG-CSF 皮下注射連續(xù)7 ～9 d。A2 組35 例使用長效升白制劑PEGrhG-CSF 6 mg 皮下注射1 次[5]后辦理出院。B 組59 例： 化療后辦理出院，出院醫(yī)囑門診規(guī)律復(fù)查血常規(guī)，當(dāng)發(fā)生2 ～4 度及以上粒細(xì)胞減少時(shí)，接受rhG-CSF 5 μg/kg 皮下注射治療。

1.3.3 停藥指征ANC 從最低點(diǎn)恢復(fù)≥2.0×109/L，停止用藥。

1.3.4 檢驗(yàn)方法及頻率靜脈血常規(guī)檢驗(yàn)，1 周2 次。

1.4 研究指標(biāo)

以按周期足劑量化療患者病例，3、4 度粒細(xì)胞減少人次、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥人次、化療周期天數(shù)、依從性、非化療藥物費(fèi)用為研究指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25，P75）表示，比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或構(gòu)成比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況

納入的131 例患者中，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者11 例，采用依托泊苷聯(lián)合順鉑（以下簡稱EP 方案）化療；肺鱗癌（lung squamous cell cancer, LSCC）患者85 例，采用紫杉醇聯(lián)合順鉑（以下簡稱TP 方案）化療；宮頸癌（uterine cervical cancer,UCC）患者35 例，采用TP 方案化療。A、B 兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、體重、腫瘤類別例數(shù)、一般健康狀態(tài)評(píng)分及基礎(chǔ)ANC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者基本情況的比較

2.2 按周期足劑量化療的患者病例數(shù)構(gòu)成比的比較

納入本研究的患者因前1 次化療出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或4 度粒細(xì)胞減少，故第2 周期化療劑量已減少。按周期足劑量化療定義為每21天1次化療，且第3、4 周期化療劑量與第2 周期劑量相同。A 組從第2 周期至第4 周期能按周期足劑量化療的患者病例數(shù)構(gòu)成比高于B 組（χ2=5.410，P=0.020），其中A2組高于A1 組（χ2=9.075，P=0.004），但A1 和B 組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.163，P=0.687）。見圖1。

2.3 發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少人次構(gòu)成比的比較

按中性粒細(xì)胞減少的程度分為1 度（ANC： 1.5×109/L ～＜2.0×109/L）、2 度（ANC： 1.0×109/L ～＜1.5×109/L）、3 度（ANC： 0.5×109/L ～＜1.0×109/L）和4 度（ANC＜0.5×109/L）。統(tǒng)計(jì)所有化療周期（A 組216 個(gè)周期，其中A1 組111 個(gè)周期，A2 組105 個(gè)周期，B 組177 個(gè)周期）發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少人次。A 組發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少人次構(gòu)成比低于B 組（χ2=21.390，P=0.000），其中A2 組低于A1 組（χ2=37.375，P=0.000），A1 組和B 組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.543，P=0.461）。見圖2。

圖1 各組患者按周期足劑量化療病例數(shù)構(gòu)成比的比較

2.4 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的人次構(gòu)成比的比較

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為口腔溫度＞38.3℃或2h 內(nèi)連續(xù)2 次測量口腔溫度＞38.0℃，且ANC＜0.5×109/L，或ANC預(yù)計(jì)會(huì)低于0.5×109/L[6]。A 組患者所有化療周期發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的人次構(gòu)成比低于B 組（χ2=4.294，P=0.038），A1 組高于A2 組（χ2=8.251，P=0.005），A1 組和B 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.137，P=0.711）。見圖3。

圖2 各組患者發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少癥人次構(gòu)成比的比較

2.5 化療周期平均天數(shù)的比較

前1 次接受化療藥物至下1 次實(shí)際接受化療藥物的間隔時(shí)間即化療周期天數(shù)。本文定義化療周期平均天數(shù)=（從第2 周期接受化療至第4 周期接受化療的天數(shù)）÷2。A 組為（22.512±2.143）d，A1 組為（24.153±2.762）d，A2 組為（21.107±0.443）d，B 組為（24.987±3.466）d，B 組多于A 組（t=4.773，P=0.000），A1 組多于A2 組（t=9.153，P=0.000），A1 組和B 組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.756，P=0.078）。

2.6 依從患者病例數(shù)構(gòu)成比的比較

統(tǒng)計(jì)所有周期能按出院醫(yī)囑執(zhí)行的患者病例數(shù)，發(fā)現(xiàn)A 組和B 組依從病例數(shù)構(gòu)成比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.974，P=0.085），但A2 組高于A1 組（χ2=6.231，P=0.013），A1 組和B 組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.013，P=0.909）。見圖4。

2.7 非化療產(chǎn)生費(fèi)用的比較

圖3 各組患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥人次構(gòu)成比的比較

圖4 各組患者依從率的比較

統(tǒng)計(jì)各組患者從第2 周期化療開始至第4 周期結(jié)束后30d 因處理發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥及相關(guān)并發(fā)癥而產(chǎn)生的藥物費(fèi)用（包括使用PEG-rhG-CSF 或rhG-CSF、營養(yǎng)支持、抗感染治療等費(fèi)用）。兩組費(fèi)用為非正態(tài)分布參數(shù)，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，A 組費(fèi)用為3416（2310，3626）元，B 組費(fèi)用為2466（1566，2788）元，B 組費(fèi)用低于A 組（Z=-6.380，P=0.000）。因?yàn)锳 組中A2 組費(fèi)用3416（3416，3477）使用PEG-rhG-CSF 預(yù)防性升白細(xì)胞治療，其費(fèi)用較昂貴，可能導(dǎo)致A 組總體費(fèi)用升高，將A1 組費(fèi)用1680（1520，1925）與B 組比較，發(fā)現(xiàn)B 組費(fèi)用高于A1 組（Z=-4.123，P=0.001）。見圖5。

進(jìn)一步對(duì)比兩組嚴(yán)格遵醫(yī)囑進(jìn)行復(fù)查和治療的患者（A 組： 45 例共135 周期，其中A1 組19 例共57 周期，A2 組26 例共78 周期；B 組： 28 例共84 周期），A 組按周期足劑量化療病例數(shù)構(gòu)成比高于B 組（A 組∶B 組=95.556%∶71.429%，P＜0.05），發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少人次低于B 組（A 組∶B 組=23.703%∶45.238%，P＜0.05），但兩組發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥人次的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（A 組∶B 組=0.000%∶2.381%，P＞0.05），化療周期平均天數(shù)的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。雖然A 組非化療費(fèi)用高于B 組（Z=-6.943，P=0.000）， 但A1組費(fèi)用低于B組（Z=-0.802，P=0.000）。A 組內(nèi)，A1 組發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少28 人次，A2 組僅有4 人次，A1 組發(fā)生3、4 度粒細(xì)胞減少人次低于A2 組（A1 組∶A2 組=49.123%∶5.128%，χ2=35.426，P=0.000），A2 組非化療所產(chǎn)生的費(fèi)用高于A1 組（Z=-10.167，P=0.000），但A1 組和A2 組在按周期足劑量化療病例數(shù)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥人次、化療周期天數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖5 各組患者非化療產(chǎn)生的費(fèi)用比較M（P25，P75）

表2 嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑的兩組患者部分指標(biāo)的比較

3 討論

中性粒細(xì)胞減少癥是化療常見的血液學(xué)毒性。大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療方案可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少6 ～8 d，若繼發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥，則后果嚴(yán)重，20%～30%的患者需入院接受治療[7]。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)制定腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南[4]。指南均建議對(duì)接受化療的患者進(jìn)行分層管理，將導(dǎo)致化療初治患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率介于10%～20%的化療方案定義為中性粒細(xì)胞減少癥中等風(fēng)險(xiǎn)方案。除合并高危因素外，使用中等風(fēng)險(xiǎn)方案時(shí)，一般不需要給予一級(jí)預(yù)防，但是，當(dāng)前次化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥事件，則下一周期化療需給予二級(jí)預(yù)防[8-9]。

通過回顧性觀察發(fā)現(xiàn)，A 組有較多患者能按周期足劑量化療，且發(fā)生3、4 度中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥人次構(gòu)成比低于B 組，說明二級(jí)預(yù)防更有利于化療按周期實(shí)施。

PEG-rhGCSF 和rhG-CSF 為臨床常用的預(yù)防及治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物。PEG-rhGCSF 是在rhGCSF 的氨基酸序列N 末端共價(jià)結(jié)合聚乙二醇而形成的一種蛋白，其半衰期較rhG-CSF 的半衰期明顯延長，血漿濃度更加穩(wěn)定，使用更加方便[10]。在標(biāo)準(zhǔn)化臨床研究中，PEG-rhGCSF 和rhG-CSF 療效相當(dāng)，無論是3、4 度中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，還是不良反應(yīng)發(fā)生率，兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。但在實(shí)際臨床工作中，多種原因?qū)е聄hG-CSF 使用時(shí)間不足，影響了其預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的效果[12]。本研究中，A1 組為什么沒有A2 組臨床療效好？因?yàn)锳1 組存在rhG-CSF 使用時(shí)間不足的問題，但對(duì)嚴(yán)格遵守醫(yī)囑的患者來說，A1 組和A2 組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

臨床方案的實(shí)施，需要充分考慮患者依從性[13]。英國社區(qū)醫(yī)院里，患者第1 周期化療預(yù)防性使用rhGCSF 的平均時(shí)間僅為3.7d，在隨后的化療周期中，平均使用時(shí)間為4.6d，但患者依從性較差，很難堅(jiān)持全劑量預(yù)防[14]。本實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，使用rhG-CSF 無論預(yù)防（A1 組）還是治療（B 組），患者依從性均差于使用PEG-rhGCSF 的患者。這就解釋為什么在本實(shí)驗(yàn)觀察中，A1 組未達(dá)到按周期足劑量化療、降低3、4 度粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率的預(yù)期效果。

另外，除化療藥物是導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥的主要原因外，也要關(guān)注其他非化療因素，如皮質(zhì)類固醇。國外一項(xiàng)納入15 971 例患者的研究發(fā)現(xiàn)，約4.3%的患者在第1 個(gè)化療周期中發(fā)展為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，皮質(zhì)類固醇的使用與發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[15]。觀察對(duì)象有12 例在第1 周期后發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，該部分患者在第1周期化療過程中有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史。另外，在回顧性觀察中，有32 例發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，這部分患者也均使用過糖皮質(zhì)激素。盡管目前腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南并未將皮質(zhì)類固醇使用納入分層風(fēng)險(xiǎn)中，但對(duì)使用過糖皮質(zhì)激素的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者，更需要重視中性粒細(xì)胞減少癥的規(guī)范管理，盡可能避免發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。

癌癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是目前普遍關(guān)注的問題，但我國惡性腫瘤經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)仍較有限[16]，尤其是在預(yù)防性使用升白細(xì)胞治療方面，幾乎沒有報(bào)道。國外報(bào)道，給予中性粒細(xì)胞減少癥一級(jí)預(yù)防可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥及3、4 度粒細(xì)胞減少發(fā)生率，縮短平均住院時(shí)間，從而節(jié)約時(shí)間及住院費(fèi)用[17]。本研究結(jié)果A 組消耗的藥物費(fèi)用高于B 組，與國外研究矛盾?？赡苎芯繛榛仡櫺杂^察，在分析時(shí)，缺乏多項(xiàng)費(fèi)用數(shù)據(jù)，如輔助檢查、醫(yī)療設(shè)備使用費(fèi)用及患者及親屬的誤工費(fèi)、交通費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)等，僅討論了藥費(fèi)。因?yàn)锳2組使用PEG-rhG-CSF，其費(fèi)用較昂貴，這是導(dǎo)致A 組費(fèi)用高于B 組的主要原因。

在臨床工作中，對(duì)接受化療的患者需要進(jìn)行分層管理，對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理，二級(jí)預(yù)防可以有效減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥及其并發(fā)癥的發(fā)生，也能夠讓更多患者按時(shí)完成足劑量化療。除平衡二級(jí)預(yù)防使用的藥物成本與住院費(fèi)用和陪護(hù)費(fèi)用外，經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值還應(yīng)當(dāng)考慮潛在的生存獲益。通過A1 組和A2 組的比較，提示規(guī)范足程使用骨髓刺激因子的重要性，臨床上在制定二級(jí)預(yù)防方案選擇用藥時(shí)應(yīng)充分考慮患者的依從性，同時(shí)也需要加強(qiáng)患者的依從性教育。