蔡鑫 唐芳 馬武開 蘭維婭 蔣總 樊梅 金澤旭

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及PubMed等數(shù)據(jù)庫中單獨使用中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機對照試驗（RCT）文獻，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，采用Rev Man 5.3軟件進行分析。結(jié)果：通過篩選最終納入9篇文獻，共納入776例患者，試驗組389例，對照組387例。Meta分析結(jié)果表明，單獨使用中藥貼膏外敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎在總有效率（OR = 3.36，95%CI = [1.96，5.75]，P < 0.000 1）、視覺模擬評分法（VAS）評分（SMD = -1.78，95%CI = [-2.58，-0.98]，P < 0.000 1）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎評分（WOMAC評分）（SMD = -1.29，95%CI = [-2.44，-0.15]，P = 0.03）等方面均明顯優(yōu)于對照組，但在中醫(yī)證候積分（SMD = -1.23，95%CI = [-3.06，-0.60]，P = 0.19）、不良反應(yīng)（OR = 0.66，95%CI = [0.23，1.87]，P = 0.44）方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：單獨運用中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎在總有效率、VAS評分、WOMAC評分等方面療效更優(yōu)，在中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)方面2組效果相當(dāng);由于所納入的研究樣本量較小，且文獻質(zhì)量有限，故尚需采用更大樣本量和更高質(zhì)量的研究評估中藥貼膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;中藥貼膏;隨機對照試驗;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of TCM paste in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：RCT articles on the treatment of osteoarthritis with TCM paste only were retrieved from the databases as CNKI，Wanfang，VIP，CBM and PubMed，and Rev Man 5.3 was used to analyze the collected data.Results：Nine articles were retrieved，including 776 patients，389 experimental group and 387 control group.The results of meta-analysis showed that the total effective rate（OR = 3.36，95% CI = [1.96，5.75]，P < 0.000 1），VAS score（SMD = -1.78，95% CI = [-2.58，-0.98]，P < 0.0001），WOMAC score（SMD = -1.29，95% CI= [-2.44，-0.15]，P = 0.03）in the treatment group with TCM paste only were significantly better than those in the control group，but there was no significant difference in TCM syndrome score（SMD = -1.23，95% CI = [-3.06，-0.60]，P = 0.19）and adverse reactions（OR = 0.66，95% CI =[0.23，1.87]，P = 0.44）.Conclusion：The curative effect of TCM paste on knee osteoarthritis is better in total effective rate，VAS score，and WOMAC score.The two groups have the same effect in TCM syndrome score and adverse reactions.However，it is necessary to use a larger amount of samples with higher quality to evaluate the effect of TCM paste on knee osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;TCM paste;randomized controlled trial;Meta-analysis

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是常見的慢性疾病，多發(fā)于中老年人，以女性及肥胖人群更多見，常引起膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，嚴重者甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失或殘疾，影響患者生活質(zhì)量的同時也加重了經(jīng)濟負擔(dān)[1]。具有中醫(yī)特色的中藥貼膏，已在臨床治療KOA的實踐中證明了具有較好的療效[2-3]，且簡單便捷、起效快，逐漸引起人們的重視。目前，尚無針對中藥貼膏治療KOA臨床療效的系統(tǒng)評價，其臨床應(yīng)用仍需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支撐。本研究對中藥貼膏治療KOA的療效進行Meta分析，旨在為臨床實踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年6月。中文檢索詞為“膝骨關(guān)節(jié)炎”“中藥貼膏”等;英文檢索詞為“knee osteoarthritis”“Traditional Chinese herbal patch”等。

1.2 納入標準 ①臨床隨機對照試驗（RCT），不限制是否采用盲法和分配隱藏;②已公開發(fā)表;③研究對象的年齡、種族以及性別等不限定;④干預(yù)措施，試驗組為單獨運用中藥貼膏外敷治療，對照組為單用西醫(yī)藥膏外敷或西藥內(nèi)服或安慰劑膏外敷;⑤納入研究的結(jié)局指標應(yīng)包括總有效率、視覺模擬評分法（VAS）評分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎評分（WOMAC評分）、中醫(yī)證候積分及不良反應(yīng)中的一項或以上。

1.3 排除標準 ①信息無法提取，內(nèi)容重復(fù)發(fā)表的文獻;②個案報道、動物實驗以及綜述類文獻;③對照組采用與試驗組功效類似的中藥貼膏治療。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 提取的文獻信息主要包括第一作者、發(fā)表時間、治療組與對照組的干預(yù)措施，以及研究報告的結(jié)局指標等內(nèi)容，由2名研究者獨立完成數(shù)據(jù)提取并整理，同時對所提取的數(shù)據(jù)進行相互校對。依據(jù)Cochrane手冊5.1.0風(fēng)險偏倚評估工具對所納入的研究從隨機方案選擇、是否采用分配隱藏、有無實施盲法、報告數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性，及退出和失訪病例的報道等方面進行綜合評價。參照Jadad評價量表對所納入研究進行質(zhì)量評價，≥3分為高質(zhì)量文獻， < 3分為低質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Rev Man 5.3軟件對提取數(shù)據(jù)進行Meta分析。對二分類變量選用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)尺度;對連續(xù)性變量則根據(jù)測量尺度的相同與否分別采取標準化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，以95%CI作為統(tǒng)計分析的效應(yīng)值。對所納入的文獻行異質(zhì)性檢驗，若I2 < 50%（P > 0.1），表明各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型;若I2 ≥ 50%（P < 0.1），提示各研究結(jié)果之間具有高度異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型（RE）。使用倒漏斗圖對納入研究進行潛在發(fā)表性偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果 共檢索獲得文獻268篇，全部為中文文獻，初步篩除不符合要求的文獻66篇，余下202篇通過閱讀摘要及全文后排除193篇（基礎(chǔ)研究29篇，個案報道31篇，綜述16篇，干預(yù)措施不符合117篇）。剔除不符合納入標準的文獻后，共納入9篇文獻[4-12]，均為中文文獻。共納入776例患者，其中試驗組389例，對照組387例。納入的研究中有3篇[8，11-12]報道了詳細的隨機分組方法，2篇[7，11]實施了盲法，4篇[5-6，11-12]報道了失訪或退出情況，9篇文獻均未提及分配隱藏，無選擇性結(jié)局報告。納入文獻基本信息和質(zhì)量評價見表1，風(fēng)險偏倚評價結(jié)果見圖1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 2組患者總有效率比較 共有5篇RCT文獻[4-5，9-10，12]報告了總有效率，共476例患者，其中試驗組239例，對照組237例。各研究之間不存在異質(zhì)性（P = 0.75，I2 = 0%），選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果提示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 3.36，95%CI =?[1.96，5.75]，P < 0.000 1），表明使用中藥貼膏治療KOA總有效率更優(yōu)。見圖2。

2.2.2 2組患者VAS評分比較 共有5篇RCT文獻[5，7-8，11-12]報告了VAS評分，共430例患者，其中試驗組214例，對照組216例。各研究之間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 91%），選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果提示，試驗組VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -1.78，95%CI = [-2.58，-0.98]，P < 0.000 1），表明單純使用中藥貼膏在降低VAS評分方面效果更優(yōu)。見圖3。

2.2.3 2組患者WOMAC評分比較 共有6篇RCT文獻[4-7，9-10]報告了WOMAC評分，共565例患者，其中試驗組282例，對照組283例。各研究之間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 97%），選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果提示，試驗組WOMAC評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -1.29，95%CI = [-2.44，-0.15]，P = 0.03），表明在降低WOMAC評分方面單純使用中藥貼膏效果更優(yōu)。見圖4。

2.2.4 2組患者中醫(yī)證候積分比較 共有3篇RCT文獻[7，9，11]報告了中醫(yī)證候積分，共256例患者，其中試驗組128例，對照組128例。各研究之間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 98%），選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果提示，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD = -1.23，95%CI = [-3.06，-0.60]，P = 0.19），表明在降低中醫(yī)證候積分方面試驗組與對照組療效相當(dāng)。見圖5。

2.2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 共有4篇RCT文獻[5-6，8，10]報告了不良反應(yīng)，共363例患者，其中試驗組181例，對照組182例。各研究之間不存在異質(zhì)性（P = 0.16，I2 = 42%），選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果提示，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 0.66，95%CI = [0.23，1.87]，P = 0.44），表明在降低不良反應(yīng)方面試驗組與對照組效果相當(dāng)。見圖6。

2.3 發(fā)表性偏倚 對2組VAS評分做倒漏斗圖進行發(fā)表性偏倚分析，漏斗圖顯示不完全對稱，考慮到納入文獻的樣本量較低和質(zhì)量有限等因素，本次研究結(jié)果可能存在潛在性發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討 論

KOA的特征性改變?yōu)檐浌沁M行性退變，與肥胖、年齡、遺傳及創(chuàng)傷等多種因素相關(guān)[13]。當(dāng)前可選擇多種方式治療KOA，與西醫(yī)學(xué)治療方法比較，中醫(yī)藥在治療KOA方面更具優(yōu)勢，包括中藥內(nèi)服與外治兩個方面，起到內(nèi)外合治的作用[14]。中醫(yī)外治法包括中藥貼膏、針灸、穴位貼敷等，其中外用中藥貼膏最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，因其具有簡單便捷、療效確切等特點，至今已有兩千余年的使用歷史，是中醫(yī)外治法中的重要組成部分[15]。將中藥貼膏外敷于受累關(guān)節(jié)部位，藥物通過皮膚作用于病灶，發(fā)揮活血化瘀、散寒通絡(luò)等作用，有助于病變關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性分泌物吸收，同時在一定程度上避免了因內(nèi)服藥物引起的胃腸道刺激與肝臟的首過消除效應(yīng)，能更大程度保留藥效[16-18]。

本研究共納入9篇RCT文獻，系統(tǒng)評價了單純中藥貼膏治療KOA的療效與安全性，結(jié)果表明，單純采用中藥貼膏治療KOA在總有效率、VAS評分、WOMAC評分等方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;但在中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)方面，單純使用中藥貼膏與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。同時由于本研究納入的文獻質(zhì)量有限，存在如下局限性：只有3篇文獻[8，11-12]具體報告了隨機分組的方法，其余研究未詳細說明;所有研究均未實施分配隱藏;僅2篇文獻[7，11]提及盲法;有4篇文獻[5-6，11-12]存在失訪或退出情況;倒漏斗圖分析顯示不完全對稱，提示存在發(fā)表性偏倚，其余包括各研究之間療程不一致、對照組采取的用藥方式不統(tǒng)一等因素，均可能對本研究的可靠性和真實性造成影響。

總之，中藥貼膏治療KOA療效肯定。雖然本研究納入的文獻質(zhì)量不夠高，但也表明中藥貼膏在治療KOA方面有著潛在的臨床應(yīng)用價值，將來需要更多高質(zhì)量的研究來驗證。

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收稿日期：2019-11-25;修回日期：2019-12-31