段惠春 蒲華云 尹剛

甘肅寶石花醫(yī)院，甘肅 蘭州730060

慢性乙型肝炎是臨床上最常見(jiàn)的一種傳染性疾病，是由于患者感染了乙型肝炎病毒所引起，因其發(fā)病率高，并發(fā)癥多，如不能及時(shí)有效的采取治療，病情將會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展，發(fā)展為肝硬化、急慢性肝功能衰竭，甚至?xí)霈F(xiàn)肝癌，危及患者生命。目前臨床上對(duì)于該類(lèi)患者的治療，大多采用長(zhǎng)期口服核苷類(lèi)藥物進(jìn)行治療。但隨著核苷類(lèi)新藥的不斷探索及更新，慢性乙型肝炎治療藥物的耐藥性問(wèn)題，很大程度上影響了藥物的療效。恩替卡韋是近年來(lái)中國(guó)慢性乙肝診治指南中推薦的主要用藥，其5 年耐藥率為1.2%，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，恩替卡韋治療5 年的累計(jì)耐藥發(fā)生率升至51%［1]。從而影響患者的治療效果?；诖耍狙芯渴占藢?duì)恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者58例，分別采用替諾福韋與替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2α 兩種不同方案進(jìn)行治療，對(duì)比分析兩種治療方法的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年2月至2019 年2月我院門(mén)診就診及住院的對(duì)恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者58例，根據(jù)用藥方法不同分為觀察組和對(duì)照組，各29例。觀察組男性16例，女性13例，年齡18～59歲，平均（33.5±5.2）歲，ALT（79.5±42.8）U/L，HBV-DNA（4.28±2.31）lgIU／mL，均為HBeAg 陽(yáng)性患者，平均病程（10.6±2.8）年。對(duì)照組男性15例、女性14例，年齡19～58 歲，平均（34.1±5.9）歲，ALT（78.6 ±41.7）U/L，HBVDNA（4.35±2.58）lgIU／mL，均為HBeAg 陽(yáng)性患者，平均病程（10.7±2.6）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者的診斷參考2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2]；（2）患者接受恩替卡韋治療至少24 周，抗病毒治療應(yīng)答不佳，通過(guò)基因測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)耐藥變異株的存在；（3）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)［3]：（1）患者既往曾經(jīng)接受過(guò)抗病毒治療，如干擾素或者其他核苷類(lèi)藥物；（2）同時(shí)合并有其他病毒性肝炎、酒精性肝病、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染等；（3）在抗病毒治療過(guò)程中患者出現(xiàn)隨便停藥和換藥等依從性差的問(wèn)題；（4）合并嚴(yán)重功能障礙患者如自身免疫性疾病、肝癌、肝硬化、心腦肝腎等重要器官受損者。

1.3 方法 對(duì)照組口服替諾福韋（天津葛蘭素史克公司，規(guī)格：300mg），1 次/天，300mg/次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2α（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：180μg），1 次/周，皮下注射，180μg/次，兩組患者連續(xù)治療的療程均為48 周。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者在抗病毒治療的24 周、48周時(shí)檢測(cè)ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率及肝臟組織學(xué)變化。（1）肝功能檢測(cè)：全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定ALT 水平。（2）HBV-DNA 定量檢測(cè)：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增儀測(cè)定HBV-DNA 含量，以＜100IU/mL 為陰性。（3）HBeAg 定量檢測(cè)：采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫儀器測(cè)定HBeAg 含量。（4）肝臟穿刺組織學(xué)檢查：在超聲引導(dǎo)下用16G 活檢針的穿刺槍進(jìn)行快速肝臟穿刺組織學(xué)檢查，病理檢查的炎癥和纖維化分期按照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［1]參照標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療24 周、48 周時(shí)觀察組ALT 復(fù)常率、HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、肝臟組織學(xué)改善均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；48 周兩組ALT 復(fù)常率、HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、肝臟組織學(xué)改善均優(yōu)于24周（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療24 周/48 周各項(xiàng)指標(biāo)比較［例（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎是感染乙型肝炎病毒引起的常見(jiàn)感染性疾病之一，如得不到及時(shí)有效治療，病情進(jìn)行性發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，增加其病死率。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道［4]，世界上由于慢性乙肝病毒感染導(dǎo)致的死亡患者，每年大概有100 萬(wàn)之多。其發(fā)生、發(fā)展與乙肝病毒的感染息息相關(guān)。目前，使用的抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，不能從體內(nèi)徹底清除病毒。因此抗病毒藥物單用臨床效果較差，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，尤其對(duì)于病毒載量高的患者，更容易出現(xiàn)耐藥的發(fā)生［5]。臨床上隨著核苷類(lèi)藥物應(yīng)用的不斷增加，乙肝病毒耐藥及變異的問(wèn)題也隨之增加，這些問(wèn)題很大程度的對(duì)藥物的療效產(chǎn)生了影響。

恩替卡韋是目前應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物之一，由于臨床應(yīng)用的不斷增多，恩替卡韋長(zhǎng)期治療的耐藥率也在不斷增加［1]。而替諾福韋是近幾年來(lái)臨床上使用的新型反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能在一定程度上抑制恩替卡韋耐藥的位點(diǎn)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制DNA 鏈的延長(zhǎng)，達(dá)到抗乙肝病毒作用［6]。Sang Hoon Ahn 等［7]通過(guò)臨床觀察替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素在治療48 周時(shí)HBeAg 轉(zhuǎn)換率、ALT、HBV-DNA 載量、肝臟組織學(xué)有不同程度的改善，能夠同時(shí)發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。本研究顯示，兩組恩替卡韋耐藥患者在用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素a-2a 治療后均出現(xiàn)ALT 水平下降，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率提高，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率增高，肝臟組織學(xué)得以改善，且觀察組改善較對(duì)照組明顯，提示替諾福韋與聚乙二醇干擾素a-2a 聯(lián)合治療對(duì)恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者能更有效抵抗乙肝病毒的復(fù)制。