朱晗瑀 崇英之 張咪 王雪 吳冬雪 裴盛斐 楊璐銘 王林 馮福民

摘要 目的 通過(guò)Meta分析的方法，分析我國(guó)人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）合并結(jié)核分枝桿菌（MTB）感染患者對(duì)一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況。方法 檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、萬(wàn)方、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)檢索截止時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年6月1日。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選文獻(xiàn)，并提取數(shù)據(jù)，錄入Excel 2016，采用Stata 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 HIV合并MTB感染者中異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是25%（95%CI：16%～34%）、15%（95%CI：10%～19%）、16%（95%CI：11%～21%）和3%（95%CI：2%～5%）。HIV合并MTB感染者中結(jié)核藥物耐多藥率為13%（95%CI：10%～15%）。結(jié)論 異煙肼、利福平和鏈霉素在HIV感染的結(jié)核患者中耐藥率較高，應(yīng)警惕耐多藥的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 人類(lèi)免疫缺陷病毒;結(jié)核分枝桿菌;肺結(jié)核;抗結(jié)核藥物;耐藥

中圖分類(lèi)號(hào)? R978.3? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2020）14-070-04

Abstract? Objective Through the method of Meta-analysis， the drug resistance of patients with HIV and MTB infection to first-line anti-tuberculosis drugs in my country is analyzed.Methods Search PubMed， Embase， the Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases.The deadline for literature search was for each database to be established until June 1，2020.According to the inclusion and exclusion criteria，the literature was screened，and the data was extracted，entered into Excel 2016，and Stata 12.0 was used for statistical analysis.Results The resistance rates of isoniazid， rifampicin，streptomycin，and ethambutol among HIV-infected patients with MTB were 25% （95%CI： 16%～34%），15% （95%CI： 10%～19%），16% （95%CI： 11%～21%） and 3% （95%CI： 2%～5%）.The multi-drug resistance rate of tuberculosis drugs among HIV patients with MTB infection was 13% （95%CI： 10%-15%）.Conclusion Isoniazid， rifampicin， and streptomycin have a high drug resistance rate in HIV-infected tuberculosis patients，and we should be alert to the occurrence of multidrug resistance.

Key words? HIV; MTB; Tuberculosis; Antituberculosis drugs; Drug resistance

在全球估計(jì)的 900萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病患者中，有110萬(wàn)例（13%） 感染了人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV），其中因結(jié)核病死亡約150萬(wàn)例[1]。結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染是我國(guó)艾滋病患者最為常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一[2]。MTB的感染可加重HIV感染的免疫缺陷進(jìn)程，同時(shí)也是我國(guó)艾滋病患者死亡的主要原因[3]。MTB與艾滋病病毒間有相互促進(jìn)作用，且治療兩種疾病的藥物間也存在相互作用。HIV /MTB感染者的診治有其特殊性，涉及抗結(jié)核和抗HIV治療兩個(gè)方面，HIV感染者結(jié)核病的治療成功率也相對(duì)較低[4]。其主要原因是在HIV患者中常規(guī)抗一線結(jié)核藥物的耐藥率普遍偏高，但是HIV患者具體會(huì)對(duì)哪種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，尚無(wú)確切定論。因此，本研究采用 Meta 分析方法，將以往的獨(dú)立研究結(jié)果合并分析，擴(kuò)大樣本量，為開(kāi)展 HIV 感染者中結(jié)核病的治療工作提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

本研究系統(tǒng)的檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、the Cochrane Library和中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）。文獻(xiàn)檢索截止時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年6月1日。檢索策略以“結(jié)核病and艾滋病”、“TB and HIV”、“耐藥情況or耐藥率”、“Drug resistance or Drug resistance rate”等為檢索詞在關(guān)鍵詞、主題詞中進(jìn)行檢索，通過(guò)人工篩選檢索結(jié)果，得到符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象。

1.2 文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象是HIV與MTB雙重感染的患者;②文種為中、英文;③文獻(xiàn)研究?jī)H針對(duì)中國(guó)人群;④橫斷面研究;⑤對(duì) HIV 人群進(jìn)行癥狀詢問(wèn)、胸部拍片、痰涂片檢查;⑥報(bào)告了一線藥物具體耐藥株數(shù)或提供耐藥率;⑦樣本量大于30。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表或同一研究;②綜述、評(píng)論或講座;③研究對(duì)象為特殊人群，如合并其它疾病人群。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇檢索到的文獻(xiàn)是否符合研究的課題，通過(guò)交叉核對(duì)來(lái)對(duì)比最終的結(jié)果。如果出現(xiàn)不一致，則由兩名研究員通過(guò)討論解決。資料提取的主要內(nèi)容包括作者、年份、研究類(lèi)型、年齡、性別、研究總?cè)藬?shù)及HIV患者耐結(jié)核藥情況等。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)所納入研究的特點(diǎn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)用評(píng)價(jià)“率”資料的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。該評(píng)分系統(tǒng)共5條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，若符合標(biāo)準(zhǔn)則記1分，不符合記0分，具體標(biāo)準(zhǔn)為：①研究設(shè)計(jì)符合“率”的評(píng)估;②是否對(duì)納入的研究對(duì)象全部篩查;③研究對(duì)象能代表相應(yīng)的整體人群;④結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否合理;⑤合格研究人群因各種原因未入選的占比<20%。當(dāng)總分≥4時(shí)被認(rèn)為是高質(zhì)量研究。質(zhì)量評(píng)價(jià)也由2位研究員同時(shí)評(píng)分，對(duì)于不一致的地方則討論解決，若解決不了再引入第3方評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用Stata 12.0軟件進(jìn)行分析，通過(guò)Q檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性，當(dāng)P>0.05，I2<50%時(shí)認(rèn)為同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析;P<0.05，I2>50%提示研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。并進(jìn)行敏感性和偏移分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)基本情況與質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索到1052篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)179篇，中文文獻(xiàn)873篇。經(jīng)過(guò)層篩選后最終納入11篇研究，見(jiàn)圖1。文章發(fā)表時(shí)間為2012-2019年，受結(jié)核病感染檢查的HIV患者共1545人，其中樣本量最少的為40例，最多的為313例。文獻(xiàn)質(zhì)量在3～5分之間，見(jiàn)表1所示。

2.2 效應(yīng)量合并結(jié)果

2.2.1 HIV感染者一線抗結(jié)核藥物耐藥率

一共納入了11篇有關(guān)于HIV感染者一線耐藥情況的研究，研究間均存在較大異質(zhì)性（I2>50.0%，P<0.05），故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示HIV感染者抗結(jié)核一線藥物的總耐藥率為15%（95%CI：12%～18%），HIV感染者中異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是25%（95%CI：16%～34%），15%（95%CI：10%～19%），16%（95%CI：11%～21%）和3%（95%CI：2%～5%），具體結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.2.2 HIV合并MTB感染者耐多藥情況分析

經(jīng)檢驗(yàn)，I2=52.8%，P=0.031，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。HIV合并MTB感染者的耐多藥率為13%（95%CI：10%～15%），見(jiàn)圖3。

2.3 發(fā)表偏移

分別對(duì)異煙肼（10項(xiàng)）、利福平（10項(xiàng)）、鏈霉素（9項(xiàng)）和乙胺丁醇（9項(xiàng)）4種藥物及耐多藥（9項(xiàng)）行發(fā)表偏移分析，結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.091、P=0.070、P=0.251、P=0.479、P=0.371），證明發(fā)表偏移較小，結(jié)果可靠。

3 討論

HIV陽(yáng)性患者感染結(jié)核菌后，結(jié)核病發(fā)病率較HIV陰性者高30倍，這主要是因?yàn)镠IV感染會(huì)引起T淋巴細(xì)胞功能下降或喪失，所以HIV患者M(jìn)TB感染率也比一般人群的感染率高[17]?，F(xiàn)有研究顯示，HIV在以后9～12年內(nèi)伴發(fā)肺結(jié)核的雙重感染率接近8%。而雙重感染患者的病死率高達(dá)1/3，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肺結(jié)核普通群體的發(fā)病率[18]。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和一些普通肺結(jié)核的常見(jiàn)癥狀，還有一小部分的患者會(huì)出現(xiàn)高熱、呼吸窘迫等臨床癥狀[19]。

HIV合并MTB感染者除了對(duì)單一抗結(jié)核藥物的耐藥性較高以外，耐多藥的現(xiàn)象同樣十分嚴(yán)重。美國(guó)的一篇報(bào)道證實(shí)了HIV合并MTB感染者的耐多藥結(jié)核危險(xiǎn)性與僅MTB感染者相比明顯更高，分別為19%和6%[20]。另外也有研究者通過(guò)對(duì)1993～2001年間荷蘭的HIV感染者中新診斷的結(jié)核病患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)其中有1.6%（5/308）的患者為耐多藥，而在非HIV感染者新診斷結(jié)核病患者中耐多藥的患者僅為0.6%（ 39/646） [21]。我國(guó)作為HIV感染的快速增長(zhǎng)以及MTB高感染、高耐藥地區(qū)，耐藥特別是耐多藥菌株和艾滋病病毒感染的流行給結(jié)核病控制工作帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn) 。但是我國(guó)HIV患者具體對(duì)哪種一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥以及耐多藥的情況，都還沒(méi)有一個(gè)確切的結(jié)論。

本研究采用Meta分析的方法對(duì)中國(guó)人群HIV患者中一線抗結(jié)核藥物耐藥率進(jìn)行了分析。耐多藥結(jié)核是一種公認(rèn)的難治性疾病，一直是我國(guó)疾病控制和預(yù)防的重點(diǎn)。這可能是由于治療兩種疾病的藥物間存在相互作用的原因，特別是聯(lián)合用藥時(shí)利福霉素對(duì)非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）和蛋白酶抑制劑（PIs）的誘導(dǎo)作用。利福霉素通過(guò)誘導(dǎo) CYP2B6基因加快抗 HIV 藥物的代謝，而嚴(yán)重的限制抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的效果[22-23]。

本次Meta分析還存在一些局限性。首先研究所納入的文獻(xiàn)數(shù)相對(duì)較少，研究的樣本量也較小。而且本研究?jī)H檢索了中、英文的相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)中國(guó)人群的報(bào)道，而對(duì)其他語(yǔ)言和地區(qū)的相關(guān)文獻(xiàn)沒(méi)有被納入其中。此外，本研究的異質(zhì)性較大。有研究認(rèn)為關(guān)于率的 Meta 分析常常會(huì)因?yàn)閿?shù)據(jù)源于不同的研究，不同研究的設(shè)計(jì)方案以及數(shù)據(jù)的收集整理人員不同而對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生影響[24]。

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[2020-07-28收稿]