葛申 馬建新 劉瑤瑤 李倩 張政

摘要 目的 從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，評(píng)價(jià)成人乙肝綜合干預(yù)策略實(shí)施的效果，為進(jìn)一步有針對(duì)性地完善成人乙肝綜合干預(yù)效果提供參考依據(jù)。方法 基于國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)資料采集整理乙肝及相關(guān)疾病轉(zhuǎn)化率和相關(guān)疾病醫(yī)療成本，構(gòu)建成人乙肝綜合干預(yù)馬爾科夫決策樹(shù)模型。結(jié)合模型運(yùn)行結(jié)果，采用增量成本效果分析對(duì)模擬的長(zhǎng)期效果進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果 模型模擬在接受乙肝綜合干預(yù)措施10年后，慢性乙肝患者、肝癌患者和肝硬化患者分別少159例、230例和29例;且多獲得5451個(gè)健康調(diào)整壽命年，節(jié)省醫(yī)療相關(guān)成本10526萬(wàn)元。結(jié)論 成人乙肝綜合干預(yù)措施可減少因乙肝感染導(dǎo)致相關(guān)疾病和死亡的發(fā)生，具有較好的成本效果，可為成人乙肝疫苗補(bǔ)種模式提供借鑒。

關(guān)鍵詞 乙肝;成人乙肝預(yù)防;Markov模型;成本效果

中圖分類(lèi)號(hào)? R512.62 R186? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2020）14-065-05

Abstract? Objective From the perspective of health economic，evaluate the Cost-effectiveness of adult comprehensive intervention strategy，for improving the Cost-effectiveness for intervention. Methods Based upon the data of domestic and abroad publications joining the transition rates and treatment costs of HBV-related complications，we construct a decision-tree Markov model of adult HBV intervention. After analyzing indices of cost and effectiveness，we can evaluate the long-term economic effect of the intervention.Results The model was simulated after 10 years of comprehensive hepatitis B intervention，the number of chronic hepatitis B of intervention group has decreased by 159 cases， the number of HCC has decreased by 230 cases， the number of cirrhosis has decreased by 29 cases. The intervention group has gained more 5451 QALYs， saved treatment Costs 105.26 million yuan.Conclusions Adults HBV comprehensive intervention can reduce occurrence of deaths and HBV related complications， and yields better Cost-effectiveness， which can provide experience and reference to adult vaccine replantation policies.

Key words? Hepatitis B; HBV prevention; Markov model; Cost-effectiveness

全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中2.4億感染者轉(zhuǎn)化為慢性HBV感染[1]，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所導(dǎo)致的肝硬化，肝衰竭和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[2]。我國(guó)屬于HBV地方性流行區(qū)，目前國(guó)內(nèi)估計(jì)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，慢性乙肝患者約2000萬(wàn)人，每年由于HBV感染造成的肝硬化與肝癌患者死亡達(dá)到30余萬(wàn)例。據(jù)估計(jì)目前我國(guó)每年HBV新發(fā)感染者50～100萬(wàn)人[3]，其中相當(dāng)一部分人轉(zhuǎn)化為慢性乙型肝炎、肝硬化或肝癌，由此給我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)沉重壓力，造成國(guó)家、社會(huì)和個(gè)人巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。特別是成人HBV感染仍然是威脅我國(guó)公共衛(wèi)生的一項(xiàng)重要問(wèn)題，2010年調(diào)查我國(guó)15～59歲人群HBV HBsAg 攜帶率仍高達(dá)8.57%[4]?！笆晃濉币詠?lái)國(guó)家啟動(dòng)艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專(zhuān)項(xiàng)，建立乙肝綜合防治示范區(qū)現(xiàn)場(chǎng)，通過(guò)綜合干預(yù)措施有效降低HBV新發(fā)感染率，并逐步降低HBsAg攜帶率。

Markov模型是模擬隨時(shí)間發(fā)生的隨機(jī)事件的過(guò)程[5]，在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究中有較為廣泛的應(yīng)用，本研究通過(guò)建立Markov模型，模擬人群感染HBV的自然轉(zhuǎn)歸過(guò)程，計(jì)算成人人群通過(guò)實(shí)施乙肝防治措施后產(chǎn)生的不同健康狀態(tài)發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的變化，對(duì)防治措施的成本投入和健康效益的產(chǎn)出進(jìn)行評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步制定和完善成人HBV感染防控策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

2016年北京市朝陽(yáng)區(qū)乙肝防控示范區(qū)成人（15～59歲）干預(yù)隊(duì)列10萬(wàn)人，通過(guò)實(shí)施HBV感染篩查，區(qū)分感染者、易感者和免疫保護(hù)人群，對(duì)感染者進(jìn)行規(guī)范管理、對(duì)易感者進(jìn)行乙肝疫苗接種，對(duì)免疫保護(hù)人群持續(xù)監(jiān)測(cè)等綜合干預(yù)措施。

1.2 Markov模型構(gòu)建

本研究成人乙肝干預(yù)決策樹(shù)-Markov模型根據(jù)從健康狀態(tài)到感染乙肝病毒狀態(tài)直到死亡狀態(tài)的自然病程，設(shè)定模型中隊(duì)列人群乙肝病毒感染經(jīng)過(guò)的Markov狀態(tài)：①HBV易感狀態(tài);②HBV感染狀態(tài);③慢性乙型肝炎;④肝硬化;⑤肝細(xì)胞癌。模型需要一個(gè)吸收狀態(tài)以結(jié)束運(yùn)行，以因肝臟相關(guān)疾?。砸倚透窝?、肝硬化、肝癌等）死亡設(shè)置為模型循環(huán)終點(diǎn)（模型吸收態(tài)，absorbing states），見(jiàn)圖1。

1.3 研究模型的主要參數(shù)

1.3.1 模型初始狀態(tài)參數(shù)

根據(jù)2015年北京市朝陽(yáng)乙肝血清病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，初始研究隊(duì)列中：①HBV易感狀態(tài)占50.23%;②HBV感染者占2.30%;③HBV免疫保護(hù)狀態(tài)占47.09%;④慢性乙肝患者占0.38%;肝硬化、肝癌和死亡初始狀態(tài)設(shè)置為0。根據(jù)“十二五”乙肝防控示范區(qū)調(diào)查結(jié)果：研究人群中篩查發(fā)現(xiàn)的HBV易感狀態(tài)人群HBV疫苗自愿接種率為18.76%;接種后疫苗保護(hù)率按照89.26% [6-7]計(jì)算。

1.3.2 模型各狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

根據(jù)乙肝病毒感染自然病程，由HBV易感狀態(tài)向本研究模型的6個(gè)Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移涉及的概率共10個(gè)，見(jiàn)表1。

1.3.3 模型主要經(jīng)濟(jì)學(xué)參數(shù)指標(biāo)

通過(guò)“十三五”乙肝綜合防控示范區(qū)社區(qū)人群隊(duì)列篩查和干預(yù)費(fèi)用作為本研究干預(yù)成本估算參考，采樣和檢測(cè)乙肝（HBsAg、抗-HBs、抗-HBc）三項(xiàng)，注射3劑次HBV疫苗的成本價(jià)格分別為102元和270元。本研究計(jì)算各乙肝相關(guān)疾病狀態(tài)的直接成本和間接成本，參數(shù)采用2009—2010年開(kāi)展的以社區(qū)為基礎(chǔ)的“北京市HBV感染不同結(jié)局患者費(fèi)用調(diào)查”結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)[16]，以該標(biāo)準(zhǔn)作為2010年基線以貼現(xiàn)率為3%計(jì)算相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用，見(jiàn)表2。

1.3.4 模型主要健康效用值參數(shù)指標(biāo)

本研究選用健康效用值（health utility value）中質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALYs）作為效果參數(shù)。本研究按照模型中未感染HBV的健康人群、HBV感染、慢性乙肝，肝硬化、肝癌和死亡6個(gè)疾病狀態(tài)，根據(jù)“中國(guó)肝癌及相關(guān)疾病狀態(tài)健康效用值及失能權(quán)重研究”系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17]中提供的健康效用均值作為模型設(shè)計(jì)疾病狀態(tài)的QALYs權(quán)重值作為參考，見(jiàn)表3。

1.4 數(shù)據(jù)處理與計(jì)算方法

決策分析馬爾科夫模型的構(gòu)建和運(yùn)轉(zhuǎn)在 TreeAge Pro 2011 中進(jìn)行。同時(shí)使用TreeAge Pro 2011軟件及Excel 2019軟件進(jìn)行乙肝綜合干預(yù)的累計(jì)成本，累計(jì)質(zhì)量調(diào)整生存年數(shù)（QALY），以及隊(duì)列運(yùn)行結(jié)果的分析計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 Markov隊(duì)列結(jié)果分析

根據(jù)HBV感染和疾病狀態(tài)及轉(zhuǎn)化概率建立Markov模型，通過(guò)10年模擬預(yù)測(cè)，干預(yù)組累計(jì)發(fā)生HBV感染10050人，死亡688人，對(duì)照組發(fā)生感染14629人，死亡875人。干預(yù)組避免了4579例HBV病毒感染，減少了452例慢性乙肝發(fā)病、19例肝硬化發(fā)病、80例肝癌發(fā)病，避免了187例因乙肝相關(guān)原因死亡，見(jiàn)圖2、表4。

2.2 模型預(yù)測(cè)疾病相關(guān)費(fèi)用成本分析

2.2.1 預(yù)防干預(yù)措施投入成本

本研究模擬10萬(wàn)人隊(duì)列，需投入篩查成本1020萬(wàn)元;根據(jù)“十二五”乙肝綜合防控示范區(qū)開(kāi)展乙肝篩查后HBV易感狀態(tài)人群自愿性接種率18.76%，估算10萬(wàn)人篩查隊(duì)列中HBV易感狀態(tài)人群共9422名易感者接受疫苗接種，需投入接種費(fèi)用254.39萬(wàn)，成人乙肝綜合干預(yù)項(xiàng)目總成本1274.39萬(wàn)元。

2.2.2 HBV感染及相關(guān)疾病相關(guān)直接成本和間接成本

通過(guò)10年模擬預(yù)測(cè)，干預(yù)組隊(duì)列消耗直接醫(yī)療成本23129萬(wàn)元，消耗直接非醫(yī)療成本5832萬(wàn)元，消耗間接成本21348萬(wàn)元，共消耗直接和間接成本50309萬(wàn)元;對(duì)照組隊(duì)列消耗直接醫(yī)療成本29862萬(wàn)元，消耗直接非醫(yī)療成本7754萬(wàn)元，消耗間接成本24513萬(wàn)元，共消耗直接和間接成本62129萬(wàn)元。通過(guò)預(yù)防干預(yù)措施，10萬(wàn)人觀察隊(duì)列通過(guò)預(yù)防干預(yù)減少直接醫(yī)療成本6733萬(wàn)元，減少直接非醫(yī)療成本1922萬(wàn)元，減少間接成本3165萬(wàn)元，共減少直接和間接成本累計(jì)消耗11820萬(wàn)元。

2.3 模型健康效用情況分析

通過(guò)模型模擬10年循環(huán)周期，10萬(wàn)人固定人群隊(duì)列通過(guò)預(yù)防干預(yù)措施后，除相對(duì)于對(duì)照狀態(tài)減少HBV感染、相關(guān)疾病發(fā)病和死亡、節(jié)約相關(guān)醫(yī)療和社會(huì)成本外，從健康效用的角度，獲取984532個(gè)QALYs，比不實(shí)施預(yù)防干預(yù)措施的對(duì)照狀態(tài)（979071個(gè)QALYs）增加5461個(gè)QALYs。

2.4 模型成本-效果分析

通過(guò)成人乙肝綜合干預(yù)，投入預(yù)防干預(yù)成本1274.29萬(wàn)元，干預(yù)組較對(duì)照組減少了4579例乙肝病毒感染，避免182例乙肝相關(guān)原因死亡。分析乙肝感染和相關(guān)死亡人數(shù)變化成本效果顯示：每減少1例乙肝感染需要投入干預(yù)成本2782.9元;每減少1例乙肝相關(guān)死亡發(fā)生需投入干預(yù)成本70015.9元。

長(zhǎng)期效果指標(biāo)采用增量成本效果比，干預(yù)組隊(duì)列產(chǎn)生的總費(fèi)用為51583萬(wàn)元。對(duì)照組產(chǎn)生的十年醫(yī)療總費(fèi)用為62129萬(wàn)元。干預(yù)組節(jié)省了醫(yī)療相關(guān)成本約10526萬(wàn)元。干預(yù)組每個(gè)健康壽命年平均成本為524元，對(duì)照組每個(gè)健康壽命年平均成本為635元，干預(yù)組較對(duì)照組每個(gè)健康壽命年節(jié)約111元，見(jiàn)表5。

3 討論

2015年中國(guó)疾控中心對(duì)我國(guó)20～59歲成人乙肝免疫預(yù)防策略進(jìn)行成本效益分析表明，在隊(duì)列人群篩查率為50%，易感人群接種率為70%條件下，預(yù)防策略使干預(yù)組避免46.6%的HBV感染以及相關(guān)的疾病發(fā)生[18]。本研究通過(guò)模型模擬對(duì)隊(duì)列人群全員篩檢，并照實(shí)際18.76%的易感人群接種率條件下，干預(yù)組可避免31.3%HBV感染，并降低21.37%相關(guān)原因死亡。研究結(jié)果表明成人乙肝綜合干預(yù)措施可有效降低成人HBV病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，有效降低慢性乙肝、肝硬化和肝癌等相關(guān)疾病發(fā)病率，降低相關(guān)原因死亡。

Boccalini S[19]在2013年，從醫(yī)療衛(wèi)生角度和全社會(huì)角度對(duì)關(guān)于意大利實(shí)施乙肝疫苗免疫策略進(jìn)行成本效益分析，結(jié)果顯示：意大利過(guò)去實(shí)施的乙肝免疫預(yù)防策略20年間，為國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)節(jié)約成本65567萬(wàn)歐元，社會(huì)角度節(jié)省成本79060萬(wàn)歐元。通過(guò)本研究計(jì)算，在投入1274萬(wàn)干預(yù)成本10年后，干預(yù)組隊(duì)列因減少相關(guān)疾病發(fā)病可減少直接醫(yī)療成本6726萬(wàn)元，有效節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)費(fèi)用5459萬(wàn)元，人均可節(jié)省直接醫(yī)療費(fèi)用545元，有效降低醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，與國(guó)外研究結(jié)果相似，均表明綜合干預(yù)投入可帶來(lái)可觀長(zhǎng)期效益。此外，通過(guò)家庭和社會(huì)角度，除直接醫(yī)療成本外，減少因相關(guān)疾病就診過(guò)程消耗的直接非醫(yī)療成本1922萬(wàn)元;減少因病造成的患者及家屬誤工造成的收入損失3165萬(wàn)元。通過(guò)降低感染和相關(guān)疾病發(fā)病，遠(yuǎn)期和從家庭及社會(huì)角度，還將繼續(xù)減少大量的因相關(guān)疾病造成的其他經(jīng)濟(jì)消耗和損失。

通過(guò)開(kāi)展人群綜合干預(yù)，除降低HBV感染和相關(guān)發(fā)病死亡外，在健康效用度量角度，通過(guò)比較干預(yù)組和非干預(yù)組10個(gè)年度循環(huán)周期發(fā)現(xiàn)，通過(guò)干預(yù)可多收獲5451個(gè)健康調(diào)整壽命年（QALYs），改善健康生存壽命的效果顯著。本研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)組較對(duì)照組的QALY平均成本也有所下降，平均每個(gè)QALY可節(jié)省111元。在肖敏等[20]在2015年針對(duì)于北京醫(yī)務(wù)工作者乙肝預(yù)防接種成本效果分析中顯示，在20%的篩查接種率情況下。干預(yù)組較對(duì)照組平均每個(gè)QALY節(jié)省費(fèi)用67元，在100%的篩查接種率下，平均每個(gè)QALY節(jié)省90元。本研究結(jié)果與其類(lèi)似，均表明成人乙肝預(yù)防接種措施具有成本效果，且提示隨著篩查接種率的升高，干預(yù)隊(duì)列中平均每個(gè)QALY可能節(jié)省更多費(fèi)用。

本研究在“十二五”乙肝綜合防治示范區(qū)項(xiàng)目研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)模擬人群隊(duì)列，研究結(jié)果顯示：通過(guò)“十三五”乙肝綜合防治示范區(qū)項(xiàng)目，在北京市朝陽(yáng)區(qū)成人人群中開(kāi)展人群感染狀況篩查和針對(duì)發(fā)現(xiàn)的HBV易感人群開(kāi)展免費(fèi)疫苗接種工作，在投入有限干預(yù)成本的前提下，能有效降低HBV感染及導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生，減低相關(guān)疾病導(dǎo)致的直接醫(yī)療費(fèi)用，并進(jìn)一步降低直接非醫(yī)療成本和間接成本，從醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和社會(huì)角度，有明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

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[2020-08-14收稿]