阿司匹林的故事

暮色蒼茫

在你家中某個角落里也許有個不起眼的藥瓶，上面寫著熟悉的名字—阿司匹林，里面是同樣不起眼的白色藥片。一切很平常，似乎沒有任何特別之處。但這普普通通的藥片背后卻隱藏著一個曲折又精彩的故事。

柳樹中隱藏的止痛藥

阿司匹林，有史以來最著名、使用最廣泛的藥物之一，有著漫長的歷史。阿司匹林中的有效物質(zhì)存在于柳樹和其他一些植物中。早在幾千年前的古埃及，就有使用柳樹皮治療疼痛和發(fā)燒的記載。但是，幾千年來人類的認(rèn)識僅此而已，幾乎沒有進(jìn)步。

這個情況一直持續(xù)到19世紀(jì)。1826年，終于有個聰明人站出來問了一個問題：柳樹皮里面到底有什么？這個聰明人就是亨利·雷洛克斯。他成功從柳樹皮中分離出一種名為水楊酸的化合物。醫(yī)生們開始使用這種化合物治療炎癥和疼痛。

天然的水楊酸類化合物有很強的毒性，容易造成胃部潰瘍和出血。于是，又有藥物研究者開始求變。1895年，剛剛成立不久的德國拜耳公司開始尋找水楊酸的衍生物，以降低其毒性。一位年輕的化學(xué)家菲利克斯·霍夫曼接受了這個任務(wù)。他翻閱文獻(xiàn)，找到了將水楊酸乙酰化的方法，形成了乙酰水楊酸。當(dāng)時，霍夫曼的父親正在使用水楊酸治療關(guān)節(jié)炎，但由于嘔吐等副作用不得不終止服藥，于是他的父親成為了他的“臨床實驗”志愿者?；舴蚵膶嶒灲Y(jié)果表明，乙酰水楊酸不僅療效顯著，而且不再有水楊酸那樣強烈的副作用。乙酰水楊酸就是后來大名鼎鼎的阿司匹林。

不過，霍夫曼做夢也沒有想到，他加上的乙?；呀?jīng)在不知不覺中徹底改變了水楊酸。這個化學(xué)修飾不僅依照初衷降低了水楊酸的毒性，也機緣巧合地賦予了它全新的功能。

兩大功效：抗血栓和抗炎

拜耳公司以阿司匹林為主打產(chǎn)品，逐漸走上跨國制藥公司的道路。阿司匹林是如此成功，甚至從一個拗口的藥物商標(biāo)逐漸變成了日常的生活用語。阿司匹林以其抗炎、止痛、退燒功能風(fēng)靡全球，但這只是“阿司匹林的故事”的漂亮開場，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，除了以上療效，阿司匹林還具有抗血栓功能，可以預(yù)防中風(fēng)和心肌梗死。

抗血栓和抗炎，似乎風(fēng)馬牛不相及的兩件事，卻讓同一種藥物“一箭雙雕”。這背后到底有什么玄機呢？

英國科學(xué)家約翰·文博士給出了答案。他經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以抑制一類環(huán)氧化酶（COX）的活性。約翰·文博士因揭示阿司匹林的工作機理而獲得國際聲譽，在1982年與兩位同行一起獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

阿司匹林對COX的抑制機理很獨特，菲利克斯·霍夫曼加上去的乙?；梢园堰@類酶的活性中心的一個關(guān)鍵氨基酸（絲氨酸）乙酰化，從而阻止反應(yīng)物的結(jié)合。一般抑制劑和酶之間沒有化學(xué)反應(yīng)，所以可以結(jié)合也可以脫落，稱作可逆抑制劑。阿司匹林則不同，它和酶形成了穩(wěn)定化學(xué)鍵，導(dǎo)致所謂的不可逆抑制（也稱為自殺式抑制），某個COX分子一旦被抑制，就永遠(yuǎn)失去活性，只能等到新的COX分子被合成，才能恢復(fù)其酶功能。也就是說，后加上去的乙?；岽蛘诎⑺酒チ值墓ぷ鳈C理中起到關(guān)鍵作用。

阿司匹林如何抗炎

在人體中，COX的功能是：以花生四烯酸作為底物，合成一類名為前列腺素（PG）的化合物。不要被這個名字誤導(dǎo)，前列腺素和前列腺關(guān)系并不大，之所以叫作前列腺素，只是因為它最早是在精液里被發(fā)現(xiàn)的。人體內(nèi)所有組織和絕大多數(shù)細(xì)胞都可以合成前列腺素。前列腺素屬于“短程”激素，種類繁多，承載著廣泛而多樣的生物功能。

前列腺素家族中一個重要成員叫作PGE2，在急性炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。病菌進(jìn)入人體或者內(nèi)源損傷都會激活細(xì)胞內(nèi)一系列“模式識別受體”，它們識別的“模式”就是病菌攜帶的特征或者細(xì)胞損傷形成的特征。這些“模式識別受體”的激活會引發(fā)細(xì)胞因子的釋放，細(xì)胞因子（諸如白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子等）則會刺激COX的合成，形成PGE2。

你可能沒聽說過PGE2，但是你一定被炎癥帶來的腫脹、疼痛和發(fā)燒折磨過，這些癥狀的背后黑手就是PGE2。PGE2引發(fā)血管擴張，導(dǎo)致血液流入增加，于是你發(fā)炎的部位就紅了；PGE2提升血管通透性，使得血液滲入組織，于是你發(fā)炎的部位就腫了；PGE2與神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)相互作用，于是你就感到痛了；PGE2和大腦海馬區(qū)的神經(jīng)元結(jié)合，改變你體內(nèi)的溫度調(diào)節(jié)器，于是你就發(fā)燒了。

PGE2雖然神通廣大，但阿司匹林可通過抑制COX而抑制PGE2的合成，從而達(dá)到止痛、消炎和退燒的效果。

由于其抗炎功能，阿司匹林被歸屬于非類固醇消炎藥。你可能會想，一定還有類固醇消炎藥吧？類固醇消炎藥就是生活中常說的激素類藥物，比如，可的松。這類藥物能夠影響很多與炎癥、免疫相關(guān)的基因，具有很強的抗炎效果，常用于治療慢性炎癥。由于類固醇消炎藥影響的靶點多，副作用也非常明顯，因此屬于處方藥，患者必須遵照醫(yī)囑用藥。阿司匹林的靶點更專一，副作用更小，對于急性炎癥效果顯著，可以作為非處方藥出售，因此使用廣泛。常見的非類固醇消炎藥還包括布洛芬，同樣也是COX抑制劑。

阿司匹林如何抗血栓

現(xiàn)在，讓我們把目光轉(zhuǎn)向血液。大家都知道，血液中的血小板的主要功能是凝血。血小板中也有COX，但是這個COX不合成前列腺素，而是利用花生四烯酸合成一種叫作血栓素A2的分子。這個分子在血小板凝血過程中起到關(guān)鍵作用。阿司匹林既然可以抑制COX的活性，也會抑制血栓素A2的合成，自然影響血小板的凝血功能，從而達(dá)到抗血栓的功效。順理成章，一氣呵成，這就是阿司匹林的抗血栓機理。

由于COX在不同細(xì)胞中形成具有不同功能的產(chǎn)物，阿司匹林對它們的抑制就產(chǎn)生了不同的療效。

進(jìn)一步的研究表明，低劑量（<100毫克/日）的阿司匹林就可以在很大程度上抑制血栓素A2的合成。血小板的壽命一般為八九天，每日低劑量阿司匹林可以讓血小板的COX在其“一生”中一直處于抑制狀態(tài)。

阿司匹林價格便宜，如果為了達(dá)到更好的治療效果，多吃一些行不行呢？答案是：不行。低劑量阿司匹林可以選擇性抑制血小板中的COX，從而抑制血栓素A2的合成。劑量提高以后，阿司匹林還會順帶抑制一種叫作PGI2的前列腺素。PGI2的功能包括：舒張血管和抑制血小板凝聚。這些功能說明PGI2本身自帶抗血栓功能，如果阿司匹林劑量太高，誤傷PGI2，反而對抗血栓不利?？梢姡谂R床用藥中，控制藥物的劑量十分關(guān)鍵。

對于易形成血栓的高危人群來說，低劑量阿司匹林可以預(yù)防血栓形成，促進(jìn)心臟健康。但是，藥物都有副作用，抗凝血固然可以預(yù)防血栓形成，也會導(dǎo)致出血現(xiàn)象，特別是對有胃部潰瘍的人來說，風(fēng)險更大。

因為阿司匹林有這樣的副作用，就不能作為預(yù)防血栓的藥物使用嗎？其實這是誤解。世界上并不存在沒有副作用的藥物。藥物使用的基本原則是，利益必須大于風(fēng)險。對于不同個體，同一種藥的利益和風(fēng)險比率是不一樣的。對于無心臟病史和血栓史的人來說，阿司匹林帶來的利益不一定高于風(fēng)險，而對于心臟病和血栓高危人群來說，阿司匹林帶來的利益很可能高于風(fēng)險。具體屬于何種情況，患者說了不算，必須由醫(yī)生判定。美國心臟協(xié)會建議70歲以下有心臟病或者血栓史的患者，應(yīng)該遵照醫(yī)生建議決定是否每日服用低劑量阿司匹林。

COX2選擇抑制劑

這一系列研究闡明了阿司匹林的工作機理，為其療效提供了理論基礎(chǔ)。事情到這里就結(jié)束了嗎？當(dāng)然不會，因為科學(xué)研究是沒有盡頭的。

人體內(nèi)最常見的COX有兩種：COX1和COX2。COX1主要在正常生理狀態(tài)下起作用，維持生物穩(wěn)態(tài)。COX2主要在病理狀態(tài)下（如炎癥和癌癥）被誘導(dǎo)表達(dá)。但是，這兩種酶的作用并不是涇渭分明的，而是互有重疊。

有了這些認(rèn)識，科學(xué)家們又有了新的研究思路：利用阿司匹林同時抑制這兩種酶的活性并非最佳的抑制方式，因為既然COX2的表達(dá)和疾病密切相關(guān)，如果找到一種只抑制COX2卻不抑制COX1的化合物，不就可以既控制病情，又不影響COX1的生物穩(wěn)態(tài)功能，從而減少副作用嗎？

COX2于1988年被發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)90年代出現(xiàn)了COX2選擇性抑制劑的研發(fā)熱潮。默克公司的COX2抑制劑Vioxx于1999年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用以治療關(guān)節(jié)炎和止痛。上市5年之后，臨床數(shù)據(jù)表明該藥物有增加心臟病的風(fēng)險。默克公司于2004年從市場上撤回Vioxx。

Vioxx到底哪里出問題了？答案仍然與PGI2有關(guān)。原來COX2雖然在很多情況下是被疾病誘導(dǎo)表達(dá)，但并不代表正常情況下就“堅決”不表達(dá)，例如，形成血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞就含COX2。抑制這些COX2的結(jié)果是導(dǎo)致PGI2下降。前面說過，PGI2可以舒張血管并抑制血栓，因此PGI2下降容易引發(fā)血栓。更糟糕的是，COX2抑制劑并不能抑制COX1，因而不會減少血小板中COX1合成的血栓素A2。這兩個因素放到一起，大家就可以看到，低劑量阿司匹林通過抑制血栓素A2而不抑制PGI2從而防止血栓和心肌梗死，COX2抑制劑的作用正相反，于是引發(fā)心臟疾病就不奇怪了。

阿司匹林如何預(yù)防直腸癌

今年6月《柳葉刀》上發(fā)表的一項研究表明，阿司匹林能降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的概率。阿司匹林是如何預(yù)防直腸癌的？其作用機理又是什么呢？

阿司匹林的作用機理有兩部分，一部分和COX相關(guān)，另一部分和COX無關(guān)。難道阿司匹林還有和COX無關(guān)的功能嗎？答案是肯定的。

阿司匹林對COX的抑制似乎完美地解釋了其療效，聽起來相當(dāng)圓滿。但是藥物的藥理是復(fù)雜的，很少如此“單線條”。有心的讀者可能已經(jīng)注意到了，阿司匹林的前體水楊酸中并沒有乙?；阴；欠评怂埂せ舴蚵蠹由先サ?。既然乙酰基在COX的抑制中如此重要，那么，沒有乙?；乃畻钏岬目寡坠δ苡质菑哪睦飦淼?？

實驗證明，水楊酸確實沒有抑制COX活性的功能。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸可以抑制COX基因的轉(zhuǎn)錄，從而防止COX蛋白質(zhì)的合成。所以水楊酸和阿司匹林，一個降低COX的“出生率”，另一個剝奪“生”下來的COX的勞動能力，在抗炎的道路上殊途同歸。阿司匹林進(jìn)入人體內(nèi)后，一部分會降解成水楊酸，所以實際上是阿司匹林和水楊酸的混合物在人體內(nèi)發(fā)揮作用。

現(xiàn)在，我們再回到直腸癌，先來看看和COX相關(guān)的預(yù)防直腸癌的機制。直腸癌細(xì)胞中的基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)的變化，使得很多本來含量很低的蛋白質(zhì)水平上升，其中就有COX2，其直接結(jié)果是形成PGE2。PGE2抑制細(xì)胞凋亡，刺激細(xì)胞分裂，刺激血管合成，而這些都有助于腫瘤形成。阿司匹林可以抑制COX2，便阻遏了PGE2促進(jìn)腫瘤形成的功能。

阿司匹林對于COX1和COX2的抑制力不同。低劑量阿司匹林可以抑制COX1，若想抑制COX2，則需要更高劑量。因此，低劑量阿司匹林（<100毫克）通過抑制血小板COX1達(dá)到抗血栓的目的，而預(yù)防直腸癌，則需要提高劑量（600毫克）才能把COX2一網(wǎng)打盡。

抑制COX2并不是“阿司匹林與直腸癌的故事”的全部，研究人員發(fā)現(xiàn)，阿司匹林還能誘導(dǎo)很多不含COX2的直腸癌細(xì)胞的凋亡。這些和COX無關(guān)的機理包括抑制直腸癌最常見的異常生物途徑APC/β-catenin通路的功能以及刺激NFkB通路，這兩者都可以激活癌細(xì)胞凋亡。

對于林奇綜合征患者來說，阿司匹林還有一個獨特機理來降低直腸癌風(fēng)險。前文提到，林奇綜合征患者在DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)上發(fā)生突變，這個突變導(dǎo)致的最明顯的表型是“微小衛(wèi)星體不穩(wěn)定性”。微小衛(wèi)星體是指DNA上的重復(fù)序列。當(dāng)DNA聚合酶復(fù)制到微小衛(wèi)星體的時候，因為序列重復(fù)，看起來都一樣，聚合酶容易看花眼，導(dǎo)致亂點鴛鴦譜，本來你和雙胞胎的老大是一對，現(xiàn)在變成和老二成雙了，老大不幸落單。這種復(fù)制錯誤就是由堿基錯配修復(fù)系統(tǒng)來糾正的，該修復(fù)系統(tǒng)在林奇綜合征患者體內(nèi)失活，導(dǎo)致微小衛(wèi)星體上發(fā)生各種錯配，即微小衛(wèi)星體不穩(wěn)定性。具有該特征的細(xì)胞很容易癌變。

研究表明，阿司匹林可以選擇性地誘發(fā)具有微小衛(wèi)星體不穩(wěn)定性的細(xì)胞凋亡。由于這些細(xì)胞是癌癥的始作俑者，對其選擇性抑制就達(dá)到了延緩或者預(yù)防癌癥的目的。

這就是我們目前所知的“阿司匹林的故事”。關(guān)于阿司匹林的研究還在繼續(xù)，這個曲折而復(fù)雜的故事還沒有結(jié)束。

科學(xué)的精髓在于不斷發(fā)展，不斷完善，“阿司匹林的故事”就是現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展的縮影。從水楊酸的提取到阿司匹林的合成，人類把一個天然產(chǎn)物變成了一種強大而安全的藥物；再從阿司匹林到COX2選擇抑制劑，雖然過程一波三折，卻是探索的必經(jīng)之路?？茖W(xué)是謙遜的，不以絕對真理自居，所以才有不斷完善的動力?？茖W(xué)又是強大的，具有內(nèi)在糾錯功能，所以才有不斷完善的可能。這就是科學(xué)能夠成功改變?nèi)祟愂澜绶椒矫婷娴脑?。故步自封，沾沾自喜，以為自己真理在握，這不是科學(xué)，無法自我完善，也不可能促進(jìn)人類進(jìn)步。

“阿司匹林的故事”還告訴我們，在細(xì)胞和分子水平充分了解藥物機理，對于如何開發(fā)和使用一種藥物至關(guān)重要。如果不知道COX的存在，不知道前列腺素的各種不同功能，不知道獨立于COX之外的阿司匹林生物活性，如何完善其已知功能？又如何探索新的功能？研究者只能如面對黑箱一般，一籌莫展。一旦清楚阿司匹林的靶點和功能，其療效機理就變得清晰，進(jìn)一步的研究就會基于事實而非各種虛幻的理論。這就是科學(xué)的力量。

在“阿司匹林的故事”里，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從一種植物中的天然物質(zhì)入手，通過定量的、可重復(fù)的和可驗證的科學(xué)方法，反復(fù)探索，去偽存真，逐漸加深對藥物機理的理解，不停挖掘藥物的多種功能，并找到對不同癥狀的正確使用方法，從而最大限度地發(fā)揮出這種天然產(chǎn)物作為藥物的潛力。這才是科學(xué)最吸引人的地方。