枸櫞酸咖啡因與氨茶堿用于早產(chǎn)兒呼吸暫停治療的安全性和有效性研究

唐珍，鐘靈毓

（南通市婦幼保健院 兒科，江蘇 南通 226000）

早產(chǎn)兒呼吸暫停是一種發(fā)生于早產(chǎn)兒群體中呼吸停止持續(xù)時(shí)間超過(guò)20 s 的現(xiàn)象。呼吸暫停本身并不是早產(chǎn)兒健康的主要威脅，但是頻繁的周期性發(fā)作及伴隨的低氧血癥和心動(dòng)過(guò)緩等癥狀使早產(chǎn)兒容易產(chǎn)生腦損傷[1]。胎齡在34 周以下的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病率高達(dá)85%[2]。如果早產(chǎn)兒的呼吸暫停持續(xù)時(shí)間超過(guò)20 s，且患兒出生時(shí)體重低于2 500 g，則具有極高的風(fēng)險(xiǎn)甚至可能危及生命[3]。

目前，用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的藥物主要是氨茶堿、茶堿和枸櫞酸咖啡因等甲基黃嘌呤類藥物。該類藥物通過(guò)提高呼吸中樞系統(tǒng)對(duì)二氧化碳的敏感性，進(jìn)而刺激中樞吸氣驅(qū)動(dòng)，并改善骨骼肌收縮，增加心輸出量，從而降低新生兒呼吸暫停的發(fā)生率[4]。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，甲基黃嘌呤類藥物具有一定的副作用[5]。目前，有關(guān)這些藥物的安全性和有效性的臨床實(shí)驗(yàn)有限，對(duì)早產(chǎn)兒的影響還不完全清楚。因此，有必要對(duì)甲基黃嘌呤類藥物進(jìn)行更深入的研究。本課題旨在比較枸櫞酸咖啡因和氨茶堿在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停過(guò)程中的安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年6 月—2017 年10 月南通市婦幼保健院出生的呼吸暫停早產(chǎn)兒120 例作為研究對(duì)象。隨機(jī)分為枸櫞酸咖啡因組和氨茶堿組，每組60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6] ：①胎齡≤32 周；②在24 h 內(nèi)經(jīng)歷6 次以上呼吸暫?；蛐枰粑С值脑绠a(chǎn)兒；③非繼發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒（排除貧血、敗血癥、低血糖、電解質(zhì)紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、出血等繼發(fā)性因素引起的呼吸暫停）；④非先天性疾病，如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等引起呼吸暫停的早產(chǎn)兒。⑤出生體重≤1 500 g。兩組患兒性別構(gòu)成比、胎齡、出生體重比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較 （n =60）

1.2 方法

所有患兒均置于新生兒暖箱內(nèi)，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)重要生理指標(biāo)。枸櫞酸咖啡因、氨茶堿購(gòu)自北京中科質(zhì)檢生物技術(shù)有限公司。枸櫞酸咖啡因組患兒予20 mg/kg 的枸櫞酸咖啡因靜脈注射（藥物溶于5% 葡萄糖注射液中），并給予5 mg/（kg·d）的維持劑量；如果癥狀不緩解，則將維持劑量增加到7.5 mg/（kg·d）。氨茶堿組患兒予5 mg/kg 的氨茶堿靜脈注射（藥物溶于5% 葡萄糖溶液中），每8 h 予以1.5 mg/kg 的維持劑量；如果癥狀不緩解，則將維持劑量增加到每8 h 予2.0 mg/kg。

1.3 觀察指標(biāo)

持續(xù)監(jiān)測(cè)兩組患兒在治療期間的呼吸暫停癥狀、心率、動(dòng)脈壓，以及心動(dòng)過(guò)速、高血壓、煩躁不安、抽搐等不良反應(yīng)。以枸櫞酸咖啡因、氨茶堿標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照，分別于給藥后12、24、48 和72 h 抽取兩組患兒靜脈血0.2 ～0.5 ml，通過(guò)高效液相色譜儀檢測(cè)枸櫞酸咖啡因和氨茶堿的血藥濃度，具體如下：色譜柱為Insertil ODS-3（250 mm×4.6 mm×5 μm），甲醇- 水（28 ∶72）為流動(dòng)相，流速1 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)274 nm，柱溫30℃，進(jìn)樣量20 μl。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

顯效：給藥24 h 內(nèi)癥狀得到完全緩解，未再發(fā)生呼吸暫停，呼吸規(guī)律；有效：給藥48 h 內(nèi)癥狀明顯緩解（＜3 次/d），呼吸基本正常；無(wú)效：給藥48 h 后仍頻繁發(fā)生呼吸暫停癥狀（≥3 次/d）[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒呼吸暫停癥狀的療效比較

兩組呼吸暫停癥狀治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.019，P=0.030），枸櫞酸咖啡因組的有效率高于氨茶堿組。見表2。

2.2 兩組患兒血藥濃度變化情況

兩組患兒的血藥濃度比較，采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析，枸櫞酸咖啡因組不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度有差異（F=27.629，P=0.000），氨茶堿組不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度有差異（F=11.488，P=0.002）。兩組患兒血藥濃度均在給藥12 h 內(nèi)升高，然后逐漸降低至相對(duì)穩(wěn)定水平，均未出現(xiàn)血藥濃度異常的情況。見表3。

2.3 兩組患兒的心率和動(dòng)脈壓比較

兩組患兒在接受治療后不同時(shí)間點(diǎn)的心率和動(dòng)脈壓比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的心率、動(dòng)脈壓均無(wú)差異（F=1.564 和1.648，P=0.164 和0.269）；②兩組間心率、動(dòng)脈壓無(wú)差異（F=0.012 和0.393，P=0.918 和0.565）；③兩組心率、動(dòng)脈壓變化趨勢(shì)無(wú)差異（F=1.465 和0.008，P=0.198 和0.935）。見表4。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），枸櫞酸咖啡因組低于氨茶堿組。氨茶堿組患兒的煩躁不安發(fā)生率高于枸櫞酸咖啡因組（P＜0.05）。見表5。

表2 兩組患兒呼吸暫停癥狀療效比較 [n =60，例（%）]

表3 兩組患兒不同時(shí)間血藥濃度變化情況（n =60，μg/ml，±s）

表3 兩組患兒不同時(shí)間血藥濃度變化情況（n =60，μg/ml，±s）

組別 12 h 24 h 48 h 72 h枸櫞酸咖啡因組 19.4±0.84 14.1±0.72 15.9±0.88 15.1±0.67氨茶堿組 6.1±0.53 4.5±0.46 4.9±0.44 4.6±0.41

表4 兩組患兒心率和動(dòng)脈壓比較 （n =60，±s）

表4 兩組患兒心率和動(dòng)脈壓比較 （n =60，±s）

組別 第1 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天 第6 天 第7 天 第8 天 第9 天 第10 天枸櫞酸咖啡因組 心率/（次/min） 146.2±16.1 142.4±16.2 148.2±11.4 147.0±17.8 141.8±14.6 152.6±13.5 145.6±12.6 143.5±18.2 147.4±17.7 144.2±13.6 動(dòng)脈壓/mmHg 42.1±2.63 44.7±3.14 42.5±2.68 44.1±4.15 44.3±3.15 42.8±2.84 43.6±4.23 44.4±1.98 45.5±2.68 43.3±2.82氨茶堿組 心率/（次/min） 151.0±15.7 145.3±20.4 146.1±14.5 143.2±16.1 148.4±15.2 147.5±11.6 146.3±17.2 145.6±14.8 143.2±16.6 146.7±15.7 動(dòng)脈壓/mmHg 44.2±2.56 40.8±3.12 41.8±2.65 43.5±3.14 45.6±3.51 43.1±2.69 41.7±3.71 44.3±3.58 42.1±3.72 44.9±3.11

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =60，例（%）]

3 討論

早產(chǎn)兒的呼吸暫?，F(xiàn)象是臨床重癥監(jiān)護(hù)病房一個(gè)非常棘手的問(wèn)題。呼吸暫?？赡転榛純簬?lái)感染、低氧血癥、低血糖和低體溫等多種不良并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患兒死亡[8]。目前臨床上多采用甲基黃嘌呤類藥物來(lái)治療呼吸暫停，我國(guó)使用最多的藥物是枸櫞酸咖啡因和氨茶堿。臨床上，枸櫞酸咖啡因的脂溶性比氨茶堿更高，且吸收代謝速率更快，因此能快速透過(guò)血腦屏障進(jìn)入患者大腦，見效快；且由于枸櫞酸咖啡因在體內(nèi)的半衰期更長(zhǎng)，不需要頻繁給藥，因此一般將枸櫞酸咖啡因作為首選藥物[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因和氨茶堿均可有效降低早產(chǎn)兒的呼吸暫停發(fā)生率，但枸櫞酸咖啡因的有效率高于氨茶堿。

有研究報(bào)道，早產(chǎn)兒的呼吸暫停發(fā)生率隨胎齡的減少而增加，在胎齡30 ～31 周時(shí)最高[10]。本研究氨茶堿組患兒胎齡平均值為29.6 周，枸櫞酸咖啡因組患兒為29.4 周，兩組比較無(wú)差異。此外，胎兒的出生體重也是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胎兒出生體重在1 400 ～1 600 g 的呼吸暫停發(fā)病率約為25%[11]。本研究中，氨茶堿組患兒的出生體重平均值為1 433 g，枸櫞酸咖啡因組患兒為1 410 g，兩組間比較無(wú)差異。排除患兒的胎齡和出生體重對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)的影響。

本研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患兒的血藥濃度在首次給藥后，枸櫞酸咖啡因組患兒的血藥濃度在12 h 時(shí)達(dá)（19.4±0.84）μg/ml，氨茶堿組患兒達(dá)（6.1±0.53）μg/ml；48 h 后，枸櫞酸咖啡因組逐漸穩(wěn)定在（15.9±0.88）μg/ml，氨茶堿組逐漸穩(wěn)定在（4.9±0.44）μg/ml，兩組患兒均未出現(xiàn)血藥濃度異常的現(xiàn)象，也未表現(xiàn)任何臨床毒性反應(yīng)。此外，給藥后的觀察期內(nèi)兩組患兒的血藥濃度基本平穩(wěn)，心跳、動(dòng)脈壓基本正常，表明枸櫞酸咖啡因和氨茶堿在本研究所使用的劑量下無(wú)明顯毒副作用。兩組的不良反應(yīng)比較，氨茶堿組患兒煩躁不安的現(xiàn)象較為頻繁，且氨茶堿組的不良反應(yīng)總發(fā)生率高于枸櫞酸咖啡因組，表明枸櫞酸咖啡因的安全性更高。

氨茶堿是茶堿與乙二胺的復(fù)合物，其治療呼吸暫停的作用主要來(lái)自茶堿，乙二胺增加茶堿的水溶性。氨茶堿有直接松弛呼吸道平滑肌的作用，作用機(jī)制比較復(fù)雜。氨茶堿的有效血藥濃度的范圍極窄，血藥濃度＞20 μg/ml 患者即可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心律失常等癥狀，血藥濃度＞40 μg/ml 則可使患者產(chǎn)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，甚至導(dǎo)致死亡。且個(gè)體差異大，兒童的敏感性較成人更高，因此有部分發(fā)達(dá)國(guó)家將氨茶堿列為治療呼吸暫停的非一線藥物。由于各種原因，本課題未涉及到有關(guān)氨茶堿和枸櫞酸咖啡因的長(zhǎng)期影響研究，無(wú)法全面地評(píng)估藥物的長(zhǎng)期毒性和安全性，這有待后續(xù)更深入的研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因和氨茶堿均適用于早產(chǎn)兒的呼吸暫停治療，但枸櫞酸咖啡因的療效更好，不良反應(yīng)率更低，具有更廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。