北京醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究會《兒童晶體液臨床應(yīng)用專家共識》編寫組

近年來，兒童用藥可及性問題日益受到重視。藥物在兒童體內(nèi)的過程與成人不同，故兒童治療用藥應(yīng)對藥物品種、劑型、劑量、規(guī)格和用法用量等方面作出針對性的考慮。靜脈輸液是臨床治療的重要組成部分，輸液選擇是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)問題，輸液選擇不當(dāng)會給患兒帶來嚴(yán)重后果。北京醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究會根據(jù)兒童用藥特點(diǎn)，組織醫(yī)學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)、藥物制劑和藥事管理學(xué)專家進(jìn)行研討，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，編寫《兒童晶體液臨床應(yīng)用專家共識》，為兒童液體治療選擇適宜的品種和規(guī)格提供推薦和建議。

1 兒童用藥現(xiàn)狀

兒童期是泛指自出生后至14歲的年齡階段，此階段又分為新生兒期、嬰幼兒期、兒童期3個不同的生理階段。由于兒童正處于生長發(fā)育階段，機(jī)體各器官發(fā)育尚未完全成熟，其生理特點(diǎn)決定藥物在體內(nèi)的過程與成人不同，從而要求在藥物品種、劑量、劑型、規(guī)格、用法等方面要作出針對性的選擇[1]。

兒童用藥有較大的需求，然而我國兒童專用藥物嚴(yán)重短缺，呈現(xiàn)“三少”特點(diǎn)，即品種少、劑型少、規(guī)格少。國家統(tǒng)計局2019年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報顯示[2]，2019年末，我國0～14歲(含不滿15周歲)人口為2.349 2億人，占全國總?cè)丝诩s16.78%。國家衛(wèi)生健康委員會于2016年進(jìn)行的兒童用藥研究顯示[3]，兒童專科醫(yī)療機(jī)構(gòu)中兒童適宜品種和品規(guī)只有51.20%和46.93%，而三級醫(yī)院中僅有20.18%和20.91%。

近年來，兒童用藥可及性問題日益受到重視，有關(guān)部門先后發(fā)布了一系列文件鼓勵兒童用藥的研發(fā)注冊、生產(chǎn)流通、采購、配備和使用等。2011年國務(wù)院常務(wù)會議通過《中國兒童發(fā)展綱要(2011—2020年)》，鼓勵兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)。2014年國家衛(wèi)生健康委員會等相關(guān)部門印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，部署一系列保障兒童用藥的具體任務(wù)。2019年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》第十六條明確指出鼓勵兒童用藥品種的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批。

兒童的肝腎發(fā)育不完全，對輸液的成分要求高于成年人。目前國內(nèi)兒童適宜的晶體液品規(guī)較少，兒童常用的電解質(zhì)溶液，如小兒電解質(zhì)補(bǔ)給注射液(100，250 mL)、葡萄糖氯化鈉鉀注射液(100，200，250 mL)和鈉鉀葡萄糖注射液(250 mL)均含糖。但大多數(shù)兒童對手術(shù)刺激有高血糖反應(yīng)，因此建議增加兒童適宜的不含糖晶體液品規(guī)。

2 液體治療的重要性

人體大部分由體液組成，通過體液的新陳代謝，保持人體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，維持各項生命活動。液體治療是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)之一。在臨床醫(yī)療工作中，合理選擇液體治療非常重要。

與成人相比，兒童的體液總量占體質(zhì)量百分比大，基礎(chǔ)代謝率高，體液調(diào)節(jié)功能尚未成熟，更易發(fā)生水與電解質(zhì)紊亂。不同年齡的兒童身體水分含量不同，年齡越小，體液所占體質(zhì)量比例越大(表1)[4]。小兒體液成分與成人相似，新生兒在出生后數(shù)日內(nèi)血鉀、氯、磷和乳酸偏高，血鈉、鈣和碳酸氫鹽偏低[5]。新生兒的心血管代償能力差，液體過負(fù)荷易出現(xiàn)全心衰，液體丟失過多易致低血容量、低血壓，嚴(yán)重者可發(fā)生低氧血癥和酸中毒；嬰幼兒對水、電解質(zhì)的調(diào)節(jié)能力仍較差，體內(nèi)液體不足時易致高滲性脫水和代謝性酸中毒；幼兒的器官功能與成人接近，對液體的管理與成人相似[4-6]。因此，兒童的液體治療既要避免液體輸入過多或不足，更要依據(jù)不同年齡兒童的體液和生理發(fā)育特點(diǎn)，選擇更適宜的液體療法。

3 國內(nèi)外晶體液應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1晶體液發(fā)展史 晶體液是臨床應(yīng)用最多、用量最大的一類靜脈輸注溶液，大部分住院患者在住院期間都至少接受過1次以上靜脈晶體液的輸注。1832年，LATTA等[7]將靜脈鹽溶液首次用于治療霍亂引起的脫水，取得顯著療效。1883年，RINGER[8]在0.9%氯化鈉注射液中加入氯化鉀及氯化鈣，稱為林格液。1932年，HARTMANN[9]在林格液基礎(chǔ)上，增加了乳酸鹽，使其具有酸堿緩沖能力，稱之為乳酸林格溶液。1949年，HOCKS首次用醋酸鹽代替乳酸鹽作為碳酸氫根的來源，而后醋酸鈉林格液問世[10]。

表1 不同年齡人群的體液分布(占體質(zhì)量的百分比)

3.2國內(nèi)外上市晶體液產(chǎn)品 晶體液在液體治療中具有重要意義，是血容量低、出血、膿毒癥和脫水癥的一線選擇。目前上市晶體液可分為含糖晶體液和不含糖晶體液兩大類，含糖晶體液可補(bǔ)充能量，不含糖晶體液若不含碳酸氫根或其前體物質(zhì)，例如0.9%氯化鈉注射液，常用于補(bǔ)液；若含碳酸氫根或其前體物質(zhì)，例如乳酸鈉林格液、醋酸鈉林格液(復(fù)方電解質(zhì))，則除補(bǔ)液外，還用于糾正酸中毒。國內(nèi)外上市的晶體液產(chǎn)品見表2～5。

3.3晶體液選擇

3.3.1國內(nèi)外指南推薦患兒使用晶體液情況 維持性靜脈輸液用于為重癥兒童提供重要的支持性護(hù)理。如患兒因胃腸道疾病、呼吸道疾病、神經(jīng)功能缺損、圍手術(shù)期狀態(tài)或急慢性疾病而病危，無法通過腸內(nèi)給藥提供足夠的液體，此時需要維持性靜脈輸液。但維持性靜脈輸液在液體處方實踐中仍存在較大爭議，并且缺乏有關(guān)液體成分管理和電解質(zhì)監(jiān)測的指南。適當(dāng)?shù)木S持性靜脈輸液包括維持兒童細(xì)胞外容量所需的靜脈輸液成分，同時最大程度地減少容量消耗，體液超負(fù)荷或電解質(zhì)紊亂(如低鈉血癥或高鈉血癥)。由于維持性靜脈輸液可能具有潛在的危害，因此僅應(yīng)在臨床需要時才使用[11-13]。

3.3.2國內(nèi)外指南推薦患兒使用不含糖晶體液 《英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)指南：住院兒童和青年人的靜脈輸液治療(2015)》[14]：如果兒童和青年人需要靜脈輸注液體復(fù)蘇，使用鈉濃度在131～154 mmol·L-1的無糖晶體液，在不到10 min內(nèi)推注劑量20 mL·kg-1。如果足月新生兒需要靜脈輸注液體復(fù)蘇，使用不含葡萄糖的晶體液，其中含鈉濃度131～154 mmol·L-1，推注劑量為10～20 mL·kg-1，短于10 min。

表2 美國FDA批準(zhǔn)上市的晶體液

表3 日本PMDA批準(zhǔn)上市的晶體液

表4 歐盟EMA批準(zhǔn)上市的晶體液

《小兒圍術(shù)期液體和輸血管理指南(2017版)》[4]：圍手術(shù)期常用的液體包括膠體液和晶體液，應(yīng)根據(jù)患兒的臨床需求，液體的滲透濃度、含糖量和電解質(zhì)進(jìn)行選擇。通常小兒圍手術(shù)期主張使用無糖等張平衡鹽溶液，而較小的嬰幼兒可以酌情使用含1.00%～2.50%葡萄糖的平衡鹽溶液。

3.3.3醋酸鈉林格液優(yōu)于乳酸鈉林格液 平衡鹽溶液日益受到臨床重視而擴(kuò)大其應(yīng)用，目前常用的是乳酸鈉林格液和醋酸鈉林格液。如表6，乳酸的代謝主要依賴于肝臟，會增加肝臟負(fù)擔(dān)。醋酸的代謝途徑廣泛，對肝依賴小，對肝功能的影響也較小。醋酸的代謝速度比乳酸快2倍，不易蓄積，緩解酸堿平衡更快，使用更安全。因此，醋酸鈉林格液更適宜肝功能尚未發(fā)育完善的嬰幼兒使用。

3.3.4醋酸鈉林格液與人正常細(xì)胞外液成分最接近 晶體液是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要液體，主要用于補(bǔ)充功能性的細(xì)胞外液。從這個角度來說，理想的晶體液應(yīng)該具有同細(xì)胞外液相似的特性，包括：相似的滲透壓、相似的離子成分、相似的酸堿平衡緩沖系統(tǒng)、相似的pH值等。目前臨床常用的晶體液與血漿的成分對比見表7[15-16]。對比常用晶體液的特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，醋酸鈉林格注射液是目前最接近血漿成分和理化特性的晶體液，屬于無糖等張平衡鹽溶液。新一代的醋酸鈉林格注射液含有鈣離子，更適合患兒術(shù)中補(bǔ)充細(xì)胞外液[17]。

表5 中國NMPA批準(zhǔn)上市的晶體液

表6 醋酸與乳酸比較

新一代的醋酸鈉林格注射液用于膿毒癥休克復(fù)蘇具有良好的安全性和有效性?！吨袊鴩?yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[18]推薦：對于膿毒癥以及膿毒性休克患者，在早期液體復(fù)蘇以及隨后的補(bǔ)液中，推薦首選晶體液(強(qiáng)推薦，中等證據(jù))?！赌摱景Y液體治療急診專家共識(2018)》[16]指出：在危重癥患者的快速液體治療中，醋酸林格液較其他晶體液具有比較明顯的優(yōu)勢。

4 醋酸鈉林格注射液適合作為兒童輸液劑

4.1醋酸鈉林格注射液是成人兒童共用藥 醋酸鈉林格注射液國內(nèi)說明書[兒童用藥]描述為：“小兒補(bǔ)液量和速度應(yīng)嚴(yán)格控制”。日本原研產(chǎn)品說明書中[用法用量]描述為：“劑量可根據(jù)年齡、癥狀和體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整”，同時說明書中有[小兒臨床試驗]，其描述為：“將乳酸鈉林格液作為對照藥物進(jìn)行比較，醋酸鈉林格注射液給藥組中血液D-乳酸水平?jīng)]有增加，確認(rèn)兒童用藥的安全性”。

表7 臨床常用晶體液的成分對比

4.2多項研究表明：醋酸鈉林格注射液是兒童患者安全、有效的補(bǔ)液選擇 ①WHO/FAO倡議在嬰幼兒食品中禁止使用D-乳酸和DL-乳酸。與乳酸比較，生物體內(nèi)醋酸的代謝途徑更廣泛，肝臟負(fù)擔(dān)小。因此，醋酸鈉林格液比乳酸鈉林格液更適合作為兒童輸液劑[19]。②在小兒先天性脛骨假關(guān)節(jié)聯(lián)合矯形手術(shù)中輸注醋酸鈉林格液既可維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡及循環(huán)穩(wěn)定，又可減少血乳酸水平，有利于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[20]。③與鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液比較，醋酸鈉林格注射液能夠更好地維持新生兒腹腔鏡手術(shù)圍術(shù)期的血糖水平，可作為新生兒腹腔鏡手術(shù)中安全、有效的補(bǔ)液選擇[21]。④在小兒骨科手術(shù)中，應(yīng)用醋酸鈉林格注射液補(bǔ)液對血糖、乳酸的影響較小，比乳酸鈉林格注射液更安全有效[22]。⑤醋酸鈉林格液用于發(fā)紺型先天性心臟病患兒圍手術(shù)期容量治療可有效預(yù)防乳酸水平升高，不會加重代謝性酸中毒，且所設(shè)輸液量未干擾血流動力學(xué)指標(biāo)[23]。

4.3醋酸鈉林格注射液需增加兒童規(guī)格 多項研究顯示，醋酸鈉林格液比乳酸鈉林格液更適合作為兒童輸液劑。乳酸鈉林格注射液有250，500，1000 mL 3種規(guī)格，復(fù)方醋酸鈉林格注射液(含糖)有250，500 mL 2種規(guī)格，但醋酸鈉林格注射液國內(nèi)僅獲批500 mL規(guī)格，不能滿足兒童尤其是新生兒的劑量需求。藥品規(guī)格應(yīng)圍繞臨床治療需求設(shè)計，故在此呼吁企業(yè)應(yīng)加快250，100 mL小規(guī)格醋酸鈉林格注射液的研發(fā)。此外，國外上市的醋酸類電解質(zhì)適應(yīng)證與醋酸鈉林格注射液相似，100，200，250 mL等小規(guī)格均批準(zhǔn)上市。

5 建議企業(yè)開發(fā)250，100 mL規(guī)格醋酸鈉林格注射液

①目前國內(nèi)小兒補(bǔ)液品種較少，常用的小兒電解質(zhì)補(bǔ)給注射液(100，250 mL)、鈉鉀葡萄糖注射液(250 mL)和葡萄糖氯化鈉鉀注射液(100，200，250 mL)均含糖。我國的《小兒圍術(shù)期液體和輸血管理指南(2017版)》[4]和英國的《NICE指南：住院兒童和青年人的靜脈輸液治療》[14]均推薦患兒使用不含糖平衡液。與含糖的復(fù)方醋酸鈉林格注射液相比，醋酸鈉林格注射液不含糖，更能滿足兒童患者的補(bǔ)液需求。

②醋酸鈉林格液國內(nèi)和日本原研說明書中均提到可用于兒童并確認(rèn)了安全性，大量兒童用藥研究表明：醋酸鈉林格液快速、安全、有效，是兒童患者較理想的液體選擇，較其他液體更有優(yōu)勢，已進(jìn)入《臨床路徑治療藥物釋義》小兒外科分冊。

③目前國內(nèi)多用5%碳酸氫鈉注射液稀釋后糾正兒童代謝性酸中毒。注射液稀釋需要護(hù)士操作熟練、換算濃度準(zhǔn)確，可能會延誤搶救時機(jī)，而且反復(fù)稀釋會導(dǎo)致溶液微粒增多，細(xì)菌污染等問題。醋酸鈉林格注射液等pH值、等滲、等電解質(zhì)，具有快速糾正酸中毒穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的獨(dú)特優(yōu)勢，并且即開即用，可作為兒童患者補(bǔ)液、糾酸的安全選擇。

④與成人相比，兒童的體液總量占體質(zhì)量百分比大，基礎(chǔ)代謝率高，體液調(diào)節(jié)功能尚未成熟，更易發(fā)生水與電解質(zhì)紊亂。兒童的液體治療既要避免液體輸入過多或不足，更要依據(jù)不同年齡兒童的體液和生理發(fā)育特點(diǎn)，選擇更適宜的液體療法。醋酸鈉林格注射液是目前最接近血漿成分和理化特性的新一代平衡鹽，滲透壓更接近生理、不含糖，屬于無糖等張平衡鹽溶液。醋酸的代謝途徑廣泛、對肝依賴小、不易蓄積、緩解酸堿平衡快、使用安全，更適宜肝功能尚未發(fā)育完善的嬰幼兒使用。

⑤新生兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易發(fā)生腹瀉和嘔吐，導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)。新生兒腹瀉除針對不同病因進(jìn)行治療外，液體治療亦十分重要。重度脫水和新生兒中重度腹瀉患兒均推薦靜脈補(bǔ)液[24]。

⑥在臨床上，兒童丟失的液體與補(bǔ)充的液體是相輔相成的，臨床應(yīng)用更多的是脫水治療、重癥、膿毒性休克。重癥小兒較多，體質(zhì)量一般約10 kg，按20 mL·kg-1足量補(bǔ)液需要200 mL，如果體質(zhì)量更輕所需劑量則更小，因此需要250，100 mL的小規(guī)格晶體液，從而減少應(yīng)用大規(guī)格注射液造成的浪費(fèi)現(xiàn)象。

綜上所述，考慮到兒童用藥的特殊性，選擇更適合兒童的晶體液品種非常必要。醋酸鈉林格注射液是兒童患者較理想的補(bǔ)液選擇，建議增加250，100 mL規(guī)格的醋酸鈉林格注射液，以滿足臨床需求，推動國內(nèi)兒童用藥的可及性。

《兒童晶體液臨床應(yīng)用專家共識》編寫組審核專家成員名單(按姓氏拼音排序)

蔡弘 中國醫(yī)藥包裝協(xié)會

郭姍姍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

黃旭明 北京醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究會

李慧義 國家藥典委員會

梅丹 北京協(xié)和醫(yī)院

錢素云 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

宋紅梅 北京協(xié)和醫(yī)院

孫路路 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院

涂家生 中國藥科大學(xué)

吳新民 北京大學(xué)第一醫(yī)院

許馨文 中國醫(yī)藥新聞信息協(xié)會兒童安全用藥分會

張強(qiáng) 北京大學(xué)藥學(xué)院

張相林 中日友好醫(yī)院

趙立波 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

趙榮生 北京大學(xué)第三醫(yī)院

趙志剛 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

《兒童晶體液臨床應(yīng)用專家共識》執(zhí)筆專家成員名單(按姓氏拼音排序)

郭姍姍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

涂家生 中國藥科大學(xué)

吳新民 北京大學(xué)第一醫(yī)院

趙立波 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

趙志剛 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院