鄧體瑛，董俊麗，劉劍敏，黃鶴歸，李璐璐，張恩景

[1.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(武漢市第一醫(yī)院)藥學(xué)部，武漢 430022；2.武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院(武漢市第三醫(yī)院)藥學(xué)部，武漢 430060]

伏立康唑?yàn)轭A(yù)防或治療侵襲性曲霉病的一線藥物[1]，具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征，按照說明書劑量用藥后可能引起藥物不良反應(yīng)或者療效不佳，個(gè)體間的藥物暴露量具有顯著差異[2]。伏立康唑大部分個(gè)體差異可由其CYP2C19基因多態(tài)性來解釋，但伏立康唑同時(shí)又是細(xì)胞色素P450(CYP)酶抑制藥，可與多種藥物相互作用，因此血漿伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)可以使患者獲益[3]。我國《伏立康唑個(gè)體化用藥指南》(簡(jiǎn)稱CPS指南)[4]已于2017 年正式發(fā)布，該指南為我國伏立康唑 TDM 提供用藥指導(dǎo)，但伏立康唑因其基因多態(tài)性、藥物相互作用眾多、非線性藥動(dòng)學(xué)特征導(dǎo)致臨床用藥抉擇困難，筆者通過臨床實(shí)踐設(shè)計(jì)出治療決策樹以優(yōu)化伏立康唑個(gè)體化用藥，旨在探討伏立康唑臨床療效和安全性的影響因素，以協(xié)助臨床制訂個(gè)體化給藥方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。

1 伏立康唑決策樹設(shè)計(jì)思路

目前研究已證實(shí)伏立康唑的療效及安全性與血藥濃度密切相關(guān)，而血藥濃度主要決定因素為基因多態(tài)性和藥物相互作用影響。因此，決策樹從肝功能因素、合并用藥因素來考量伏立康唑的用法用量，見圖1。首先詳細(xì)了解患者的既往病史和合并用藥品種，決策樹根據(jù)臨床上常用對(duì)患者的肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估的Chind-pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估其肝功能狀態(tài)，對(duì)于A級(jí)、B級(jí)患者，可結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果合理使用伏立康唑，對(duì)于C級(jí)患者，選擇伏立康唑時(shí)需謹(jǐn)慎，并充分權(quán)衡利弊，同時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度和肝功能以保證患者用藥安全。對(duì)于肝功能異常者推薦先行CYP2C19基因檢測(cè)，根據(jù)基因型給予精確的初始推薦劑量，以避免進(jìn)一步加重肝損傷。在用藥后第5劑前測(cè)定伏立康唑谷濃度，以便進(jìn)行劑量調(diào)整，確保有效劑量和安全性[4-5]。

其次，由于伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19、CYP3A4代謝，因此對(duì)于合并用藥有潛在相互作用時(shí)，根據(jù)對(duì)肝藥酶誘導(dǎo)或抑制的程度，或停用或謹(jǐn)慎合用，臨床應(yīng)予以區(qū)分，主要分為以下幾個(gè)級(jí)別。①不推薦聯(lián)合使用藥物：涉及藥品主要有依非韋倫(400 mg，qd)、利托那韋(400 mg，q12h)、貫葉連翹(圣約翰草)、利福平、苯巴比妥、司可巴比妥、異戊巴比妥。②聯(lián)合伏立康唑時(shí)應(yīng)增加伏立康唑劑量，然后進(jìn)行TDM，涉及藥物有：a.依非韋倫(300 mg，qd)、苯妥英鈉(伏立康唑加至400 mg，q12h);b.利福布汀(伏立康唑加量至350 mg，q12h)；c.卡馬西平、奈韋拉平(暫無推薦劑量，結(jié)合TDM進(jìn)行調(diào)整)。③聯(lián)合時(shí)需密切監(jiān)測(cè)伏立康唑有效性及安全性，推薦TDM，涉及藥物有奧美拉唑、艾司奧美唑、 泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、口服避孕藥、利托那韋( 100 mg，q12 h)、茚地那韋、阿扎那韋、沙奎那韋、利匹韋林、 依曲韋林、銀杏葉、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素。

根據(jù)伏立康唑藥品說明書推薦的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案(第1個(gè)24 h給予負(fù)荷劑量6 mg·kg-1，q12h，其后維持劑量4 mg·kg-1，q12h)或根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果予以初始治療后，建議臨床予以血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)一步確保其藥效和安全性。對(duì)于血藥濃度未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者予以劑量的調(diào)整。參照《常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》中關(guān)于不良事件的分級(jí)，對(duì)于肝功能異常、神經(jīng)/精神障礙和視覺障礙，推薦3級(jí)不良事件為停藥指征，并建議2級(jí)不良事件為減量指征。調(diào)整劑量后需進(jìn)一步復(fù)查血藥濃度確保在合理范圍內(nèi)。

2 伏立康唑療效和安全性的影響因素

2.1肝功能 目前伏立康唑致肝損傷的發(fā)生機(jī)制仍不明確， 研究認(rèn)為可能與 CYP 蛋白途徑有關(guān)，由于CYP2C19 的基因多態(tài)性，CYP2C19 慢代謝人群發(fā)生肝酶升高的比例明顯增加，而亞洲慢代謝人群發(fā)生肝酶升高的比例更高[3]。一項(xiàng)基于真實(shí)世界的伏立康唑致肝損傷的研究顯示伏立康唑引起肝損傷的發(fā)生率為12.35%，肝損傷多以輕中度為主，血漿谷濃度與肝損傷顯著相關(guān)，且血漿谷濃度≥5 μg·mL-1相關(guān)性顯著[5]。一項(xiàng)Meta分析顯示伏立康唑肝毒性發(fā)生率為5.7%，血藥濃度超標(biāo)患者肝毒性風(fēng)險(xiǎn)幾乎是血藥濃度較低患者的4倍[6]。對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全患者，不建議首選伏立康唑，必要時(shí)可權(quán)衡利弊并在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度和肝功能情況下使用(2D，弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。因此，對(duì)于肝功能不良患者，初始用藥前進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)可更針對(duì)性提供初始推薦劑量，預(yù)防濃度過高加劇肝功能損傷。

圖1 伏立康唑決策樹的模型

2.2合并用藥 伏立康唑主要在體內(nèi)被肝藥酶CYP2C19代謝，并受到CYP3A4和CYP2C9的影響。該藥還是CYP3A4，CYP2C19和CYP2C9的抑制劑。因此和多種藥物存在相互作用，影響伏立康唑的濃度及療效，甚而誘發(fā)不良反應(yīng)。已有指南不推薦以下藥物與伏立康唑聯(lián)用：依非韋倫、利托那韋、貫葉連翹(圣約翰草)、利福平、苯巴比妥、司可巴比妥、異戊巴比妥。QT間期延長(zhǎng)藥物和P糖蛋白底物也會(huì)和伏立康唑發(fā)生一定相互作用。因此，應(yīng)避免伏立康唑與上述藥物合用，其次推薦進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)來保證療效和安全性。

3 伏立康唑基因檢測(cè)

伏立康唑在體內(nèi)98%通過肝代謝后排出體外，僅不到2%伏立康唑以原型經(jīng)腎排出體外，其個(gè)體差異較大的影響因素眾多，但約49%的個(gè)體差異可以由CYP2C19基因變異解釋。CYP2C19超快代謝者的伏立康唑谷濃度降低，而慢代謝者的谷濃度升高，濃度升高會(huì)導(dǎo)致不良事件，最常見為肝損傷，其次還有神經(jīng)毒性，皮膚反應(yīng)，心臟毒性和代謝紊亂。有研究表明，中國人群CYP2C19慢代謝型比例為 14.7%，遠(yuǎn)高于高加索人和黑人(分別為2.1%和3.7%)。另外，據(jù)報(bào)道有CYP2C19慢代謝者由于升高的濃度和潛在的毒性而停用伏立康唑[7-9]。雖然血藥濃度監(jiān)測(cè)可以直觀指導(dǎo)伏立康唑的給藥方案。然而，對(duì)于既往有肝病史或已存在肝功能損傷的高風(fēng)險(xiǎn)患者，用藥前測(cè)定CYP2C19基因分型可以早期鑒別超快代謝型、快代謝型和慢代謝型，在患者初期治療時(shí)可選擇更安全的治療方案來避免伏立康唑的治療不足或不良事件。而且患者的CYP2C19基因分型結(jié)果是準(zhǔn)確而可靠的，同時(shí)也為患者的其他合并用藥提供更多依據(jù)和選擇[3]。

4 血漿伏立康唑濃度檢測(cè)

目前越來越多研究證實(shí)伏立康唑血藥濃度與患者的療效和肝毒性發(fā)生率顯著相關(guān)(中等質(zhì)量證據(jù))，在CPS指南中[4]作為1B級(jí)強(qiáng)推薦。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與伏立康唑極低治療濃度的患者相比，伏立康唑血藥谷濃度為1.0～2.2 mg·L-1的患者更有可能獲得成功的預(yù)后。1.0 mg·L-1的治療閾值最能預(yù)測(cè)成功的結(jié)果[6]。已有較多研究顯示血漿伏立康唑谷濃度在合理范圍(1～5 mg·L-1)內(nèi)具有較高的治療成功率，改善生存期[10-11]，而濃度過高(>5 mg·L-1)與神經(jīng)毒性[12]和肝毒性有關(guān)。因此，評(píng)估血漿伏立康唑濃度是有助于伏立康唑臨床療效的提高[13]。

此外，已有一些研究探索靶器官的伏立康唑濃度，以獲得更加精確個(gè)體化用藥。如肺泡上皮襯液(epithelial lining fluid，ELF)是肺部曲霉感染/定植的重要部位。而感染/定植部位的抗菌藥物濃度更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)抗菌藥物療效。WANG等[14]已經(jīng)確定伏立康唑在人肺上皮細(xì)胞中的吸收和流出動(dòng)力學(xué)及其對(duì)煙曲霉的細(xì)胞內(nèi)抗真菌活性，并建議檢測(cè)接受伏立康唑治療的免疫功能低下患者的ELF中伏立康唑的濃度，并改進(jìn)伏立康唑的給藥策略。HENG等[15]通過測(cè)定肺移植患者伏立康唑ELF濃度和血藥濃度，并根據(jù)尿素稀釋法計(jì)算伏立康唑ELF濃度，發(fā)現(xiàn)兩者之間有很強(qiáng)的正線性關(guān)系。也有研究測(cè)定滑液和骨組織中伏立康唑的濃度，證實(shí)在關(guān)節(jié)液中伏立康唑的濃度高于分離的曲霉菌株的最低抑制濃度(MIC)，結(jié)果表明伏立康唑可在控制這些部位的感染中起作用[16]。也有研究測(cè)定免疫低下患者腦脊液中伏立康唑濃度，結(jié)果表明伏立康唑可穿透腦脊液和腦組織，并且這種穿透不依賴于腦膜炎癥。且腦脊液中伏立康唑濃度水平大多數(shù)都超過大多數(shù)曲霉菌分離株的MIC90值，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的患者是良好的選擇[17]。總之，在伏立康唑個(gè)體化用藥決策中，伏立康唑血藥濃度測(cè)定是強(qiáng)推薦策略，伏立康唑血藥谷濃度與患者療效和肝毒性發(fā)生率顯著相關(guān)。將來可進(jìn)一步探索伏立康唑在各靶器官的濃度以指導(dǎo)臨床用藥療效和安全性。

5 伏立康唑決策樹實(shí)踐案例

5.1案例1

5.1.1患者基本情況 患者，女，51歲，體質(zhì)量50 kg。因“間斷咯血2個(gè)月余”住院，臨床診斷：支氣管擴(kuò)張；輔助檢查：2019年7月24日纖維支氣管鏡標(biāo)本培養(yǎng)：煙曲霉，2019年7月29日纖維支氣管鏡標(biāo)本培養(yǎng)為尖端賽多孢菌。

5.1.2主要問題 乙型肝炎(乙肝)表面原：>250.00 U·mL-1，乙肝e抗體：0.02S/CO，乙肝核心抗體：9.52S/CO。乙肝DNA測(cè)定定量：HBV-DNA：<5.00×102U·mL-1：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：50 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：51 U·L-1。因乙肝病史，未用藥，先進(jìn)行基因檢測(cè)。

5.1.3臨床藥師會(huì)診建議 基因檢測(cè)結(jié)果：純合子慢代謝型CYP2C19*2*3；會(huì)診建議：伏立康唑劑量減半，口服伏立康唑膠囊，首日劑量200 mg，q12h，繼以100 mg，q12h。伏立康唑血濃度為2.12 mg·L-1。

5.1.4患者預(yù)后 2019年8月20日后，每周復(fù)查伏立康唑濃度為2.38，2.26，2.39，2.39 mg·L-1，2019年9月9日復(fù)查肺部CT示左舌段病灶部分較前稍吸收，治療有效，停藥。

5.2病例2 患者，男，84歲。因“間斷咳嗽1周”入院，臨床診斷為慢性阻塞性肺疾?、蠹?jí)。2019年6月13日肺泡灌洗液GM試驗(yàn)陽性。2019年6月16日晚給予伏立康唑0.4 g，q12h，6月17日下午改為0.2 g，q12h，當(dāng)天患者夜間開始出現(xiàn)胡言亂語，晨查房訴頭暈，無法站立。臨床藥師會(huì)診建議伏立康唑減量20%，改為0.15 g，q12h，2019年6月18日測(cè)伏立康唑血濃度為7.93 mg·L-1。2019年6月19日患者神智轉(zhuǎn)清，訴走路仍有頭暈感。患者咳嗽喘氣較前明顯緩解，無精神異常頭暈等不適，復(fù)查GM試驗(yàn)陰性，2019年7月12日停藥。

5.3病例3 患者，男，77歲。因“反復(fù)咳嗽咯痰3年，再發(fā)加重1個(gè)月”入院，臨床診斷為慢性支氣管炎急性發(fā)作，右肺惡性腫瘤。2019年6月13日肺泡灌洗液GM試驗(yàn)陽性。2019年6月20日首日口服伏立康唑膠囊0.4 g，q12h，繼以0.2 g，q12h。2019年6月22日夜間煩躁，出現(xiàn)幻視。臨床藥師會(huì)診建議：伏立康唑停藥一劑，維持劑量減少50%。6月24日測(cè)伏立康唑谷濃度為10.05 mg·L-1， 2019年6月26日患者煩躁、幻視現(xiàn)象消失，癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院繼續(xù)口服伏立康唑治療。2019年8月20日，患者再次入院，自訴其后未再出現(xiàn)精神煩躁及幻覺反應(yīng)。復(fù)查血漿GM試驗(yàn)陰性，痰培養(yǎng)、真菌涂片均陰性，咳喘較前明顯好轉(zhuǎn)，治療有效予以停藥。

5.4病例4 患者，女，79歲，體質(zhì)量40 kg。因“反復(fù)咳喘30余年，再發(fā)加重2 d”入院，臨床診斷為支氣管哮喘，支氣管擴(kuò)張。2019年2月27日 肺泡灌洗液GM陽性，3月2日給予伏立康唑 0.4 g，q12h(首日)，繼以0.2 g，q12h。2019年3月3日患者出現(xiàn)干嘔、頭暈、幻視、夜間精神亢奮。臨床藥師會(huì)診建議：停止使用伏立康唑，2019年3月4日查伏立康唑谷濃度為：11.67 μg·mL-1，3月6日為3.02 μg·mL-1，CYP2C19基因檢測(cè)為雜合子中代謝型。根據(jù)體質(zhì)量，建議給予負(fù)荷劑量伏立康唑0.24 g，維持劑量0.16 g。其后患者神智正常，未再發(fā)頭暈、幻視、胡言亂語等癥狀，未再用藥。

6 結(jié)束語

綜上所述，伏立康唑因其特殊的藥動(dòng)學(xué)特征，在用藥過程中受到基因多態(tài)性、藥物相互作用等多方面影響，導(dǎo)致其臨床療效的不確定性。對(duì)于一些特殊患者，如肝功能不全，合并用藥多，伏立康唑的用藥安全性更受到臨床的關(guān)注?；诜⒖颠驔Q策樹的思維模型，充分考慮影響伏立康唑療效及安全性的臨床常見因素，干預(yù)多例患者的用藥方案，結(jié)局良好。通過伏立康唑決策樹模型，可以為臨床提供簡(jiǎn)便，指示明確的個(gè)體化用藥方案，極大地提高臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)能力，保障臨床安全有效用藥。