趙桓藝 潘俊輝 陳珠僑

摘要?目的：觀察大青龍湯對(duì)外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘的臨床療效，及對(duì)患兒免疫功能的影響。方法：選取2017年11月至2018年11月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的外寒熱內(nèi)證型小兒哮喘患兒68例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組34例。2組患者均予以常規(guī)氧療、平喘藥、抗過敏、抗感染藥物及平衡水電解質(zhì)治療。觀察組患兒再予以大青龍湯加減治療。比較2組患兒治療前、后臨床癥狀體征積分、血清免疫功能指標(biāo)。治療后評(píng)估2組患者臨床療效并比較總有效率。收集2組患兒治療期間藥物不良反應(yīng)并比較。結(jié)果：治療后觀察組患兒較對(duì)照組患兒在臨床癥狀積分、免疫功能指標(biāo)改善及臨床總有效率方面均由較大優(yōu)勢(shì)（P<0.05），且并未增加患兒藥物不良反應(yīng)率（P>0.05）。結(jié)論：大青龍湯可有效提升外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘臨床療效，其機(jī)制可能為改善了患兒免疫失衡狀態(tài)，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)狀態(tài)的恢復(fù)，達(dá)到治療哮喘的目的。

關(guān)鍵詞?外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘;大青龍湯;血清免疫球總蛋白lgE;白細(xì)胞介素-4;腫瘤壞死因子-α;Th17/Treg細(xì)胞因子;臨床癥狀及體征;臨床療效;安全性

Abstract?Objective：To observe the clinical effects of Daqinglong Decoction on asthma of children with external cold and internal heat type and its influence on immune function.Methods：A total of 68 children in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University with asthma of cold and heat syndrome type were divided into a control group and a study group according to random number table，with 34 cases in each group.Both groups were given routine oxygen therapy，antiasthmatic，antiallergic，anti infective drugs and balanced water electrolyte treatment.The children in the study group were treated with daqinglong Decoction.Before and after treatment，the scores of clinical symptoms，the indexes of serum immune function were compared between the 2 groups.After treatment，the clinical effects of the 2 groups was evaluated and the total effective rate was compared.Adverse drug reactions were collected and compared between the 2 groups.Results：After treatment.Children in the observation group had a greater advantage in clinical symptom score，immune function index improvement and clinical total effective rate（P<0.05），and did not increase the adverse drug reaction rate of the child patients（P>0.05）.Conclusion：Daqinglong Decoction can effectively improve the clinical effects of asthma in children with external cold and internal heat type，and its mechanism may be to improve the immune imbalance of child patients，so as to promote the recovery of inflammatory state and achieve the purpose of asthma treatment.

Keywords?Asthma of Children with External cold and internal heat type; Daqinglong Decoction; Serum immunoglobulin lgE; Th17/Treg cell factor; Tumor necrosis factor-alpha; Th17/Treg cytokines; Clinical symptoms and signs; Clinical efficacy; Safety

中圖分類號(hào)：R256.12;R289.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.018

哮喘是小兒最為常見的呼吸道慢性疾病。我國(guó)小兒哮喘的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)之勢(shì)。1990年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)14歲以下兒童的哮喘累積患病率為1.09%，到2000年上升至1.97%，2010年則為3.02%。小兒哮喘臨床癥狀及體征以咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鳴音為主，哮喘反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患兒的健康成長(zhǎng)及心理感受，影響家庭成員生命質(zhì)量，也給國(guó)家醫(yī)療體系帶來沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)將哮喘歸為“哮喘”“喘證”“哮癥”和“咳嗽”中醫(yī)病名范疇。在中醫(yī)病機(jī)研究中，“正氣不足、外邪入侵、外寒內(nèi)熱、痰瘀阻滯”為哮喘的主流病機(jī)。臨床治療以止咳平喘、清熱宣肺、解表散寒為基礎(chǔ)，針對(duì)患者臨床癥狀側(cè)重點(diǎn)加減治療。大青龍湯源自張仲景《傷寒論》，后被《醫(yī)學(xué)衷中參西錄醫(yī)述》《醫(yī)宗金鑒》《古今醫(yī)統(tǒng)大全》《傷寒論綱目》等多本中醫(yī)古籍采用并論述，是治療寒熱錯(cuò)綜外感疾病的經(jīng)典方劑。本方案采用大青龍湯加減治療小兒哮喘，觀察其對(duì)患兒免疫平衡相關(guān)指標(biāo)的影響，探究其可能的療效機(jī)制，為臨床選擇此方案治療提供參考依據(jù)。現(xiàn)總結(jié)如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年11月至2018年11月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘患兒68例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組34例。對(duì)照組患兒中男19例，女15例，平均年齡（6.93±1.72）歲，平均病程（2.28±0.58）年，臨床癥狀及體征平均積分：咳嗽（3.95±0.57）分、喘息（4.23±0.62）分、呼吸困難（3.63±0.52）分、哮鳴音（4.22±0.54）分;觀察組患兒中男18例，女16例，平均年齡（6.87±1.70）歲，平均病程（2.31±0.57）年，臨床癥狀及體征平均積分：咳嗽（3.92±0.56）分、喘息（4.19±0.60）分、呼吸困難（3.59±0.50）分、哮鳴音（4.27±0.56）分。2組患兒年齡、性別、病程、癥狀體征積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施，批件號(hào)：2017（倫）審第6號(hào)。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[3]標(biāo)準(zhǔn)診斷：根據(jù)患兒吸道癥狀（喘息、咳嗽、氣促、胸悶，常夜間發(fā)作）、體征（哮鳴音），上述癥狀及體征采用抗哮喘治療有效，經(jīng)肺功能檢查確診有可變呼氣氣流受限，排除其他導(dǎo)致上述癥狀及體征的疾病。符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)后，由資深中醫(yī)師參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]進(jìn)行診斷并辨證為外寒內(nèi)熱證型。診斷標(biāo)準(zhǔn)：有噴嚏、咳嗽等發(fā)作征兆，好夜間發(fā)作，呼吸困難，喉間有哮鳴，咯痰不利，情緒煩躁不安;能查明誘因如氣候變化、接觸過敏物質(zhì)，可有家族過敏史;聽診心肺有哮鳴音，呼氣延長(zhǎng)，或聞及濕啰音，心率增快。外寒內(nèi)熱證型：患兒氣急喘促或（和）咳嗽或（和）痰鳴為主癥;次癥：噴嚏、鼻塞流涕;惡寒發(fā)熱、咯痰粘稠且黃;口渴;大便秘結(jié)，尿黃等具備一項(xiàng)主癥和一項(xiàng)次癥即可為外寒內(nèi)熱證型。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷分型標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡4～14歲;3）入組前1個(gè)月未采用其他藥物或物理手段治療;4）病史資料保存完整;5）為輕中度哮喘;6）患兒和（或）家屬了解參加此項(xiàng)研究利弊，并簽署知情同意書。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）其他疾病導(dǎo)致的類哮喘癥狀及體征者如肺結(jié)核、毛細(xì)支氣管炎、心源性哮喘等;2）合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者;3）家長(zhǎng)不信任中醫(yī)藥者或患兒對(duì)方案使用藥物過敏者;4）研究者認(rèn)為不適合納入者[5]。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）因患兒原因未完成治療療程或隨訪資料收集不完整者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)異常生理變化者。

1.6?治療方法

2組患者均予以常規(guī)氧療、平喘藥、抗過敏、抗感染藥物及平衡水電解質(zhì)治療。采用異丙托溴銨溶液（Laboratoire Unither，法國(guó)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150158）250 μg/次及丙酸倍氯米松混懸液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130214）0.05 mg/次混合進(jìn)行霧化吸入治療，每次霧化吸入15 min，3次/d。觀察組患兒再予以大青龍湯加減治療。大青龍湯組方：麻黃、甘草各6 g，桂枝、北杏、大棗各9 g，石膏20 g，生姜15 g。加水煎煮至200 mL，早晚溫服。本方案所用中藥材由本院中藥房提供。2組患兒均連續(xù)治療10 d。

1.7?觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)2組患兒治療前、后臨床癥狀體征（咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鳴音）積分、血清lgE、lL-4、TNF-α及Th17/Treg細(xì)胞因子（Treg、Th17、Th17/Treg細(xì)胞）變化，組內(nèi)行治療前后變化比較，組間行治療后比較。治療后評(píng)估2組患者臨床療效并比較總有效率。收集2組患兒治療期間藥物不良反應(yīng)并比較。

1.7.1?哮喘臨床癥狀及體征積分標(biāo)準(zhǔn)?患兒治療前后由同一位資深中醫(yī)師，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中對(duì)哮喘臨床癥狀及體征分級(jí)嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒的喘息、咳嗽、呼吸困難、哮鳴音進(jìn)行輕、中、重度分級(jí)，并分別賦分2、4、6分。

1.7.2?血清lgE、lL-4、TNF-α檢測(cè)?2組患兒治療前后采集外周靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中l(wèi)gE、lL-4、TNF-α水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書檢測(cè)操作。

1.7.3?Th17/Treg細(xì)胞因子檢測(cè)?2組患兒治療前后采集外周靜脈血，離心得上層清液，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清中Th17/Treg細(xì)胞百分比，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書檢測(cè)操作。

1.8?療效判斷標(biāo)準(zhǔn)?參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定患兒療效標(biāo)準(zhǔn)，治愈：患兒治療后，哮喘臨床癥狀及體征消失。好轉(zhuǎn)：患兒治療后，臨床癥狀及體征有所減輕，聽診偶聞及哮鳴音。未愈：治療后不符合上述判斷標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并用Graphpad軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析作圖，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患兒治療后臨床總療效率比較?治療10 d后，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患兒治療前后哮喘癥狀及體征積分比較?治療10 d后2組患兒咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鳴音均較治療前下降，且觀察組患兒積分低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患兒治療前后免疫功能指標(biāo)比較?對(duì)照組患兒治療前血清lgE、lL-4、TNF-α分別為：（635.46±67.82）IU/mL、（36.54±5.04）pg/mL、（97.11±9.32）ng/L，治療后分別為：（563.67±57.46）IU/mL、（26.17±3.27）pg/mL、（52.56±5.27）ng/L，研究治療前血清lgE、lL-4、TNF-α分別為：（635.48±67.84）IU/mL、（36.47±5.06）pg/mL、（96.93±9.34）ng/L，治療后分別為：（462.34±52.32）IU/mL、（20.32±2.47）pg/mL、（40.89±4.73）ng/L，2組患兒治療10 d后血清血清lgE、lL-4、TNF-α均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1～3。

2.4?2組患兒治療前后Th17、Th17/Treg細(xì)胞因子比較?對(duì)照組患兒治療前Th17、Treg、Th17/Treg分別為：（4.46±0.82）%、（2.34±0.78）%、（1.92±0.22），治療后分別為：（2.67±0.46）%、（3.15±0.56）%、（0.85±0.16），研究治療前Th17、Treg、Th17/Treg分別為：（4.48±0.84）%、（2.36±0.80）%、（1.90±0.24），治療后分別為：（1.64±0.32）%、（3.82±0.47）%、（0.43±0.12），2組患兒治療10 d后Th17、Th17/Treg均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，Treg均較治療前升高，且研究高于對(duì)照組（P<0.05）。見圖4～圖6。

2.5?2組患兒藥物不良反應(yīng)比較?2組患兒治療期間均未收集到嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，一般不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3?討論

目前臨床對(duì)哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。但免疫系統(tǒng)及氣道功能障礙目前已證實(shí)與小兒哮喘發(fā)病密切相關(guān)。雖然我國(guó)藥物研發(fā)及醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展呈高速增長(zhǎng)之勢(shì)，臨床治療小兒哮喘的藥物及手段也日漸豐富，但小兒由于自控能力差，配合醫(yī)療意識(shí)差，尤其是療效較為確切的噴霧制劑的遵醫(yī)用藥依從性差，大大影響了治療的效果[7-8]。

哮喘病理生理機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)在較為明確的機(jī)制是免疫狀態(tài)的改變是哮喘發(fā)作的病因機(jī)制之一[9]。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫被證實(shí)在支氣管哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[10]。機(jī)體內(nèi)將輔助性T細(xì)胞分為Th1和Th2 2種亞型。這2種亞型分別介導(dǎo)不同的細(xì)胞因子的分泌，Th1介導(dǎo)IFN-γ細(xì)胞因子的分泌，Th2介導(dǎo)IL-4細(xì)胞因子的分泌。而IL-4能夠誘導(dǎo)IL-8、IL-1及血小板活化因子的分泌和釋放，這些細(xì)胞因子增強(qiáng)了炎性細(xì)胞對(duì)氣道的浸潤(rùn)作用，導(dǎo)致氣道組織受損，氣道上的巨噬細(xì)胞受到刺激后分泌大量的TNF-α，加重了氣道的高反應(yīng)性，導(dǎo)致哮喘發(fā)作[11]。IgE作為常見抗體，正常情況下在血清中含量極少，若其升高則反映機(jī)體出現(xiàn)了過敏反應(yīng)。血清TNF-α、IgE、IL-4水平可在一定程度上反應(yīng)哮喘的發(fā)病狀況[12-13]。哮喘的發(fā)生還與Th17/Treg失衡關(guān)系密切。被臨床認(rèn)為是哮喘的重要發(fā)病機(jī)制之一。Th17介導(dǎo)IL-17炎性因子的分泌，而IL-17為前炎性反應(yīng)因子，其在哮喘發(fā)作中發(fā)揮重要作用。IL-17mRNA表達(dá)水平與氣道的高反應(yīng)性呈正比。Treg可介導(dǎo)IL-10的合成與分泌，其具有抑制嗜酸性及嗜堿性粒細(xì)胞與肥大細(xì)胞致炎作用，若體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量降低則提示其抑制炎性反應(yīng)的作用下降。故本方案將Th17/Treg的平衡關(guān)系也作為哮喘患兒治療的指示標(biāo)志之一[14-15]。

中醫(yī)藥在治療哮喘方面積累了豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。大青龍湯作為中藥方劑在兒科呼吸道疾病臨床應(yīng)用中被較為廣泛地應(yīng)用，方中重用的麻黃為君藥，以其發(fā)汗解表之功效，祛除患兒外表之寒，石膏清內(nèi)熱除煩躁，倍甘草加生姜、大棗和中氣，調(diào)營(yíng)衛(wèi)[16]。諸藥合用，外可解風(fēng)寒郁閉，內(nèi)可清熱除煩。在古典醫(yī)籍中大青龍湯應(yīng)用廣泛，獲得了豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[17]?！渡姓撈氛J(rèn)為大青龍湯的解肌兼發(fā)汗，取自青龍升而云興，云興而雨降之形象，用之可達(dá)郁熱頓除，煩躁乃解的功效[18]。《傷寒附翼》中評(píng)價(jià)大青龍湯為“此麻黃湯之劇者，故加味以治之也”[19]。解析其治療喘病，認(rèn)為“喘者是寒郁其氣，升降不得自如”，治療以石膏降噪杏仁降氣，但慮及石膏性沉大寒，恐內(nèi)熱除但表寒不解，而形成為引賊破家之局面，故引入麻黃增強(qiáng)發(fā)表之力，倍甘草和中，加用姜、棗調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，其達(dá)到表里雙解、風(fēng)熱兩除的效果，非大青龍湯之不及也[20]。

本研究采用大青龍湯治療小兒哮喘，結(jié)果顯示，較之于單純采用西藥治療，其在緩解患兒臨床癥狀及體征，提升臨床療效，降低炎性反應(yīng)及患兒過敏狀態(tài)，提升Th17/Treg細(xì)胞固有平衡方面優(yōu)勢(shì)明顯，且并未增加藥物不良反應(yīng)，說明大青龍湯治療小兒哮喘具有一定的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，大青龍湯可有效提升外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘臨床療效，其機(jī)制可能為改善了患兒免疫失衡狀態(tài)，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)狀態(tài)的恢復(fù)，達(dá)到治療哮喘的目的。

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（2019-05-31收稿?責(zé)任編輯：蒼寧）