葉婧璇， 楊 軍

闌尾杯狀細(xì)胞腺癌(gobelet cell adenocarcinoma, GCA)少見，在臨床診斷方面存在一定困難，預(yù)后也存在不確定性，因此近年來備受關(guān)注[1-5]。現(xiàn)收集3例GCA，對其臨床特點、病理形態(tài)學(xué)特征、免疫組織化學(xué)特點等進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2013年7月-2019年7月筆者醫(yī)院闌尾手術(shù)切除標(biāo)本共1 405例，發(fā)現(xiàn)闌尾腫瘤11例，其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤5例。5例中，2例為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1(類癌)，3例為GCA，后者占闌尾手術(shù)標(biāo)本的0.21%。3例均為男性，年齡分別為60，55，39歲，均以急性化膿性闌尾炎入院行闌尾切除，術(shù)后病理診斷為GCA，再行右半結(jié)腸切除。隨訪34～72月均未見復(fù)發(fā)。

1.2方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，H-E常規(guī)染色。一抗選擇：CgA，Syn，CD56，MUC1，MUC2，Ki-67，P53，CDX-2，CK-7，CK-20及S100(邁新公司即用型抗體)，用已知陽性組織做陽性對照，陰性對照用PBS代替一抗，按說明書進(jìn)行操作。

1.3結(jié)果判定 CgA，Syn，CD56，MUC1，MUC2，CK-7及CK-20以細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色為(+)；Ki-67，P53，CDX-2及S100為核(+)。Ki-67陽性百分率計算方法：計數(shù)每個高倍視野中每100個細(xì)胞中的陽性細(xì)胞數(shù)，共計數(shù)10個高倍視野，取平均值。

1.4結(jié)果

1.4.1巨檢 例1：闌尾長6 cm，直徑0.6 cm，表面光滑，未見明顯膿性物附著，未見穿孔，切面于盲端見一灰白色區(qū)域，有黏液感，無明顯界限，闌尾壁層次不清，腔內(nèi)見少量分泌物。例2：闌尾長6 cm，直徑1.2 cm，漿膜面見大量膿性物附著，距盲端1.8 cm 處見一穿孔，直徑0.5 cm，切開后腔內(nèi)未見明顯糞石及腫物，闌尾壁增厚，層次不清，未見明顯腫物。例3：闌尾長4 cm，直徑1 cm，暗褐色表面未見明顯膿性物附著，未見明顯穿孔，切開后腔內(nèi)呈暗褐色，未見明顯膿性物，未見明顯糞石及腫物，闌尾盲端層次不清，體部層次清楚，黏膜下層增厚，未見明顯腫物。

1.4.2鏡檢 例1：腫瘤性病變位于闌尾體部及盲端，僅見少量典型GCA灶，大部分為黏液腺癌成分，右半結(jié)腸及淋巴結(jié)均未見癌。例2：腫瘤性病變位于闌尾體部，為典型GCA，右半結(jié)腸見癌細(xì)胞侵犯全層，并侵犯神經(jīng)，未見脈管內(nèi)癌栓，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。例3：腫瘤性病變位于闌尾體部，大部分為典型GCA，部分為印戒細(xì)胞癌，右半結(jié)腸及淋巴結(jié)均未見癌。3例均合并急性化膿性闌尾炎，腫瘤均未累及殘余黏膜表面，呈同心圓狀侵犯闌尾全層，侵犯神經(jīng)，未見脈管內(nèi)癌栓。典型的GCA與隱窩相似(圖1A)，主要由杯狀細(xì)胞、印戒樣細(xì)胞、潘氏樣細(xì)胞組成(圖1B)；細(xì)胞異型性小，杯狀細(xì)胞及印戒樣細(xì)胞核位于細(xì)胞底部，受黏液擠壓呈月牙形，未見明顯核仁及核分裂；合并黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌的部分，則細(xì)胞異型性明顯增大，形態(tài)與發(fā)生于結(jié)直腸的黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌相同(圖1)。

1.5免疫組織化學(xué)結(jié)果 腫瘤細(xì)胞CK-7(-)，CK-20(+)，CDX-2(+)，MUC-1(+)，MUC-2(+)。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記CgA，Syn，CD56部分腫瘤細(xì)胞(+)，3個病例的陽性細(xì)胞數(shù)量、比例不同，例3在闌尾腫瘤組織中神經(jīng)內(nèi)分泌陽性細(xì)胞與印戒細(xì)胞相互混雜。Ki-67例1約18%(+)，例2約40%(+)，例3約20%(+)(圖2)。

2 討 論

GCA是一種少見的特發(fā)于闌尾的惡性腫瘤，曾被稱為隱窩細(xì)胞癌、杯狀細(xì)胞類癌等[1-2]。GCA與典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)相比有更顯著的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力[1,6]，常進(jìn)展為黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、高級別腺癌等，常侵犯鄰近結(jié)腸、回腸；女性患者可轉(zhuǎn)移至卵巢，部分患者出現(xiàn)腹腔假黏液瘤[3,5-6]。GCA無典型的臨床特征，需根據(jù)術(shù)后病理檢查才能正確診斷[7]。

A：腫瘤位于黏膜固有層以下，不侵犯黏膜表面( ×40)；B：腫瘤巢由杯狀細(xì)胞、印戒樣細(xì)胞及潘氏樣細(xì)胞組成，破壞黏膜肌，無腫瘤性促纖維增生性間質(zhì)( ×100)；C：腫瘤性隱窩及失黏附的印戒細(xì)胞侵及肌層( ×200).圖1 3例闌尾杯狀細(xì)胞腺癌H-E染色結(jié)果Fig 1 Appendiceal goblet cell adenocarcinoma(H-E staining)

A：Syn在部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)；B：CgA在印戒細(xì)胞中部分表達(dá)；C：Ki-67約40%.圖2 3例闌尾杯狀細(xì)胞腺癌免疫組織化學(xué)結(jié)果Fig 2 Appendiceal goblet cell adenocarcinoma(immunohistochemistry)

GCA由3種不同形態(tài)的細(xì)胞構(gòu)成，形態(tài)多變復(fù)雜[3-4]，其中對印戒樣細(xì)胞的認(rèn)別最為重要。首先，細(xì)胞內(nèi)黏液少者與結(jié)直腸杯狀細(xì)胞相似，多者如印戒樣，沒有明確的分界，因此在病理診斷中存在差異。其次，GCA印戒樣細(xì)胞與印戒細(xì)胞癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)上有一定重疊[3]，當(dāng)印戒樣細(xì)胞彌散分布，且異型性較大時，容易判斷為印戒細(xì)胞癌；但當(dāng)細(xì)胞異型性小，呈彌散性分布時，則需要免疫組織化學(xué)染色予以鑒別。與罕見的闌尾原發(fā)性印戒細(xì)胞癌的鑒別主要根據(jù)其無典型GCA成分、無潘氏樣細(xì)胞及柱狀細(xì)胞。

IHC在GCA的診斷中有重要作用，CgA，Syn及CD56表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞，是病理形態(tài)學(xué)診斷與鑒別的重要補充。本組例3在部分區(qū)域中形態(tài)學(xué)相似的彌散排列的印戒樣細(xì)胞呈少數(shù)散在陽性，這可能是GCA進(jìn)展為印戒細(xì)胞癌的早期階段，為部分印戒樣內(nèi)分泌細(xì)胞失去神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)進(jìn)展為印戒細(xì)胞癌。Ki-67指數(shù)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級的重要標(biāo)準(zhǔn)之一[8]，但對于GCA及MANEC與臨床預(yù)后的相關(guān)性存在爭議[3,5]，Tang等把闌尾GCA分為3組，A組為典型GCA，B組為印戒細(xì)胞型，C組為低分化腺癌型，Ki-67指數(shù)分別為11%，16%及80%[9]。按此分類方法，本組的例1為C組，例2為A組，例3為B組，Ki-67指數(shù)與臨床的相關(guān)性和Tang等的結(jié)果不一致，但與盧一艷等的結(jié)果相似[3]。Ki-67指數(shù)與GCA的分類及生物學(xué)行為的關(guān)系還缺乏大宗病例分析，有待于進(jìn)一步研究。最近，WHO根據(jù)管狀或簇狀及高級別腫瘤所占的百分比不同將GCA分為3級，更容易評估患者預(yù)后，也更容易掌握[2]。

GCA表現(xiàn)為明顯的侵襲性行為，臨床上按腺癌進(jìn)行處理，行右半結(jié)腸根治性手術(shù)，女性患者應(yīng)仔細(xì)檢查卵巢[6]。GCA預(yù)后較NET差，但本組3例預(yù)后較好，隨訪34～72月均未見復(fù)發(fā)；區(qū)域淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移，也未見腹腔黏液瘤等明顯播散性的生物學(xué)行為，這可能是本組病例的預(yù)后較文獻(xiàn)報道的病例好的原因之一[3,5]。GCA的預(yù)后因素與腫瘤的分級和分期有關(guān)，但與腫瘤較為復(fù)雜的形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)的關(guān)系，以及在分子學(xué)改變上與下消化道惡性腫瘤的差異等均有待進(jìn)一步探討。