楊科 李峻嶺 景秀娟 杜斌 滕菲 秦子舒 郭小花

【摘 要】目的：探討中藥方劑外敷聯(lián)合阿瑞匹坦標(biāo)準(zhǔn)止吐方案對防治肺癌患者順鉑化療相關(guān)性惡心嘔吐的臨床效果。方法：選取2018年1月至2019年5月接受治療的 121 例肺癌患者為研究對象，其中試驗組納入61 例患者接受中藥方劑外敷聯(lián)合阿瑞匹坦標(biāo)準(zhǔn)止吐方案，對照組納入60例患者接受阿瑞匹坦標(biāo)準(zhǔn)止吐方案。觀察并比較兩組患者治療后療效及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組患者惡心、嘔吐、便秘及腹瀉率比較均無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論：對于接受含順鉑化療的肺癌患者，應(yīng)用中藥方劑外敷聯(lián)合阿瑞匹坦標(biāo)準(zhǔn)止吐方案治療、預(yù)防化療相關(guān)性惡心嘔吐與阿瑞匹坦標(biāo)準(zhǔn)止吐方案的有效性和安全性基本一致。

【關(guān)鍵詞】中藥;阿瑞匹坦;順鉑;化療相關(guān)性惡心嘔吐

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2020）10--01

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因，我國肺癌發(fā)生率約為 36.1/10 萬[1]。含鉑方案化療仍是治療肺癌的重要手段，而以順鉑為代表的高致吐化療藥物，化療相關(guān)性惡心嘔吐 （chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV） 的發(fā)生率高達(dá)90%，給患者帶來了很大的影響[2]。阿瑞匹坦、5-HT3 受體拮抗劑和地塞米松三藥聯(lián)合的止吐方案則是目前國際上推薦的標(biāo)準(zhǔn)止吐方案[3]，但仍不能完全上解決化療引起的延遲性嘔吐、預(yù)期性嘔吐及頑固性嘔吐等問題。中藥外敷是中醫(yī)治療疾病的一種外治方法，其給藥方法完全不同于西藥和中藥內(nèi)服，并且在腫瘤治療時癥狀控制中具有優(yōu)勢[4]。本研究選取121例肺癌患者，采用中藥方劑外敷聯(lián)合阿瑞匹坦標(biāo)準(zhǔn)止吐方案對其順鉑化療所致的CINV進(jìn)行防治，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月-2019年5月，北京桓興腫瘤醫(yī)院收治的121例肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②一線或以上應(yīng)用含順鉑的高致吐方案化療;③患者年齡≥40周歲，KPS評分大于80分，預(yù)期能完成至少2個周期化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦轉(zhuǎn)移、腸梗阻等其他原因所致惡心嘔吐;②長期需要使用皮質(zhì)激素藥物治療的患者。根據(jù)治療方案不同分為對照組（三聯(lián)用藥）60例，觀察組（四聯(lián)用藥）61例：其中對照組：男42例，女18例，年齡 40～77 歲，平均年齡51.46±7.42歲，病理類型：小細(xì)胞肺癌37例，肺腺癌12例，肺鱗癌6例，肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例，肺復(fù)合性癌2例。腫瘤分期：小細(xì)胞肺癌局限期19例，小細(xì)胞肺癌廣泛期18例，其他非小細(xì)胞肺癌IV期9例、III期11例、II期3例;其中觀察組：男44例，女17例，年齡 42～78 歲，平均年齡51.89±7.53歲，病理類型：小細(xì)胞肺癌39例，肺腺癌14例，肺鱗癌5例，肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例，肺復(fù)合性癌1例。腫瘤分期：小細(xì)胞肺癌局限期18例，小細(xì)胞肺癌廣泛期21例，其他非小細(xì)胞肺癌IV期10例、III期10例、II期2例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。

1.2 治療方案

1.2.1 化療方案：根據(jù)患者病理類型及分期不同，給予不同化療方案：培美曲賽+順鉑方案22例，吉西他濱+順鉑方案8例，依托泊苷+順鉑方案 62例，紫衫醇+順鉑方案29例。給藥劑量：注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10mg） 75 mg/m2，培美曲賽（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格：0.2g） 500 mg/m2，紫杉醇（生產(chǎn)廠家：?？谑兄扑幱邢薰?，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980170，規(guī)格：5ml：30mg） 175 mg/m2，吉西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2g）1.0 mg/m2（第1、 8天），依托泊苷（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143143，規(guī)格：5ml：0.1g）120 mg/m2（第1～3天）。共4個周期。

1.2.2 止吐方案，對照組：（三聯(lián)用藥）：阿瑞匹坦膠囊（生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130184，規(guī)格：125mg、80mg）（順鉑前1 h）在順鉑給藥前一小時，先口服125 mg（第1天），再口服80 mg（第2～3天）。帕洛諾司瓊（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140046，規(guī)格：5ml：0.25mg）：化療前半小時，靜脈滴注0.25 mg（第1天）、托烷司瓊（生產(chǎn)廠家：海南靈康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060287，規(guī)格：5mg）：化療前半小時，靜脈滴注5 mg，1次/天（第 2～3天）。地塞米松（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格：1ml：5mg）：靜脈滴注5～10 mg（化療第1～3天）用藥療效為4個化療周期。觀察組（四聯(lián)用藥）：在對照組治療的基礎(chǔ)上加中藥方劑（蘇梗15g、枳實15g、丁香10g、生半夏10g、旋復(fù)花6g、厚樸10g、陳皮 6g、柿蒂6g）外敷。操作方法：將上述中藥方劑打粉，輔以姜汁3ml、水3ml、蜂蜜2ml調(diào)勻成形，均勻涂抹在敷料貼膜上貼于腹部中脘穴。用藥療效為4個化療周期。

操作時間：每次4小時，1次/天，從化療用藥開始的第2-6天使用，共5天。

1.3 療效評價

對化療期間發(fā)生惡心嘔吐進(jìn)行分型[6]：化療 24 小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀者為急性，化療24小時后出現(xiàn)癥狀者為延遲性。止吐療效分級：完全控制（CC）：無嘔吐、無任何輕度惡心;完全緩解（CR）：無嘔吐，輕度惡心;部分緩解（PR）：每天1～2次輕微嘔吐;輕度緩解（MR）：每天嘔吐3～5次;無效（F）：每天嘔6次及以上。有效控制率為（CR+PR）/總例數(shù)?？傆^察期：化療后0～144 h;急性期：化療后 0～24 h;延遲期：化療后25～144 h;

1.4 不良反應(yīng)觀察

記錄患者不良反應(yīng)主要包括：腹瀉、便秘、食欲不振、中藥外敷處皮疹等情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行卡方檢驗，P<0.05表示差異具有顯著性。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療后，兩組患者惡心、嘔吐、便秘及腹瀉率比較均無顯著差異（P>0.05），見表1。

2.2 不良反應(yīng)

治療后試驗組中藥外敷皮疹的出現(xiàn)率為零，皮膚損傷未出現(xiàn)。

3 討論

在化療的副作用中，惡心嘔吐的發(fā)生率最高，給患者治療耐受性帶來嚴(yán)重影響。Majem等[7]發(fā)現(xiàn)阿瑞匹坦聯(lián)合 5-HT3 受體拮抗劑及地塞米松三藥聯(lián)合方案是目前最有效的止吐措施。雖然針對CINV的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但還是有些患者應(yīng)用三藥聯(lián)合止吐方案后仍存在惡心、嘔吐、腹脹等不適，CINV仍然是腫瘤臨床治療的難題[8-10]。

中醫(yī)理論認(rèn)為惡心嘔吐與胃肝膽脾都有密切關(guān)系，病機(jī)可分虛實兩端?；熕幬镉绊懭梭w氣機(jī)，使脾胃升降失調(diào)。胃失和降則胃不受納、濁氣上逆，引起惡心嘔吐、噯氣、呃逆、胃脘脹滿;脾失健運則脾氣不升、水谷不化，引起腹脹腹瀉。CINV發(fā)生是毒邪入體、損傷脾胃，導(dǎo)致濁陰不降、清陽不升，治療上宜通降胃氣，恢復(fù)人體脾胃功能的協(xié)調(diào)。本試驗方劑中丁香、柿蒂能溫中散寒、降逆止嘔;半夏、旋復(fù)花可和胃氣、降逆化痰;枳實理氣寬中、行滯消脹;厚樸健胃消食，寬中除滿;蘇梗行氣和中、陳皮理氣健脾;諸藥合用調(diào)和脾胃、行氣消痞、降逆止嘔之效。中脘穴屬任脈、近胃，應(yīng)用中藥穴位貼敷方法局部刺激、藥物透皮吸收后生效。中藥外敷可將藥物經(jīng)皮滲透到達(dá)相關(guān)穴位、經(jīng)絡(luò)氣脈，從而可以發(fā)揮其歸經(jīng)理順的功效[11]。王金寶等[12]研究發(fā)現(xiàn)在晚期肺癌治療中采用化療聯(lián)合中藥治療后，能提高患者病灶緩解率，生活質(zhì)量改善率并降低II-III度惡心嘔吐發(fā)生率。徐冉等[13]總結(jié)的Meta分析共納入24個隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，中西醫(yī)聯(lián)合組患者848例，單純化療組816例，發(fā)現(xiàn)健脾益氣類中藥減輕含順鉑化療方案引起惡心嘔吐、食欲不振、排便異常的發(fā)生率，而且對提高生活質(zhì)量和化療效果也有一定改善作用（P均<0.05）。周愛春等[14]研究發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤患者化療中，予以昂丹司瓊靜滴聯(lián)合應(yīng)用穴位中藥敷貼的方法能降低患者消化道反應(yīng)。楊建剛等[15]對120例老年腫瘤患者采取足三里穴位注射及中藥涌泉穴貼敷聯(lián)合西藥止吐藥治療CINV進(jìn)行研究觀察，結(jié)果顯示對照組和治療組惡心嘔吐Ⅲ-Ⅳ級發(fā)生率為40%和20%，惡心嘔吐治療總有效率（CR+PR）為61.7%和85%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。上述研究均說明化療患者聯(lián)合中藥治療在改善患者生活質(zhì)量、降低惡心嘔吐的發(fā)生率。

本研究中顯示，實驗組沒有出現(xiàn)明顯的皮疹、過敏等不良反應(yīng)，證實中藥方劑外敷治療是低毒安全的，但實驗組和對照組對CINV的療效和不良反應(yīng)基本一致，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)合試驗分析，原因可能是：1.阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松的三藥聯(lián)合方案對于CINV的治療及預(yù)防已經(jīng)有良好的療效，在本試驗中進(jìn)一步得到驗證。在三藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥方劑外敷沒能進(jìn)一步提升療效，與試驗樣本量偏小有一定關(guān)系。如果通過進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加次要研究目標(biāo)，是有可能得到陽性的結(jié)果的。2.試驗設(shè)計及入組人群篩選方法上有欠缺，本試驗中隨機(jī)地挑選兩種患者進(jìn)行比較。如果能夠篩選出更多三藥聯(lián)合方案治療CINV療效不佳的群體，再聯(lián)合中藥方劑外敷并觀察療效，其結(jié)果可能就不一樣。3.本研究通過觀察三藥聯(lián)合方案基礎(chǔ)上加用中藥方劑外敷后CINV能否進(jìn)一步改善，但在國內(nèi)腫瘤患者化療中，同時會用到一些其他中成藥，可能會對于本研究的最終結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。4.之前也有應(yīng)用其他中藥方劑口服或外敷來改善化療后CINV的研究獲得過陽性結(jié)果，本研究中所選外敷的藥物和其他研究中藥物不同，也提示我們可以繼續(xù)嘗試其他藥物。5.在本研究是中藥外敷于腹部中脘穴，如果選取不同的外敷部位是否會出現(xiàn)不同的試驗結(jié)果？

在腫瘤患者全程治療中，不論是抗腫瘤治療或是減癥治療，中醫(yī)藥應(yīng)用有良好的治療效果。本研究雖然沒有取得有統(tǒng)計學(xué)陽性意義上的結(jié)果，鑒于本研究樣本偏少，結(jié)論的可靠性還有待于更大樣本的隨機(jī)對照研究加以證實。但部分患者還是獲得癥狀的改善。本研究以上的經(jīng)驗總結(jié)在治療和預(yù)防化療后CINV上提供一些有益的參考和提示。

參考文獻(xiàn)

Bonomi P，Kim K，F(xiàn)airclough D，et al.Comparison of survival and quality of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin：results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial[J].J Clin Oncol，2000，18（3）：623-631.

Jordan K，Jahn F，Aapro M.Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV）：a comprehensive review[J].Ann Oncol，2015，26（6）：1081-1090.

DosSantos LV，Souza FH，Brunetto AT，etal.Neurokinin 1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting：a systematic review[J].J Natl Cancer Inst，2012，104（17）：1280-1292.