陸敏

【摘要】 難治性抑郁癥在臨床上屬于一種常見的疾病，此類疾病在抑郁癥中高達(dá)20%～50%，另外此類疾病的特點(diǎn)是其病程長、藥物治療不理想、自殺率高和患者社會功能恢復(fù)不良等。目前對于此類疾病的治療效果不理想，分析其原因主要由于在診斷、病程、分級等標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。近幾年，精神科醫(yī)師采用多種單一非藥物或非藥物配合用于治療難治性抑郁癥，效果理想。本文總結(jié)了非藥物治療難治性抑郁癥相關(guān)研究，旨在為臨床提供理論參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 難治性抑郁癥 非藥物 治療方法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.13.074 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）13-0-03

Effect and Prospect of Non-drug Treatment on Treatment-resistant Depression/LU Min. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（13）： -182

[Abstract] Treatment-resistant depression is a common disease in clinical practice， which is up to 20% to 50% in depression. In addition， the characteristics of this kind of disease are long course of disease， unsatisfactory drug treatment， high suicide rate and poor social function recovery. At present， the treatment effect of this kind of disease is not ideal， and the main reason is that it is difficult to unify the criteria of diagnosis， course of disease and classification. In recent years， psychiatrists use a variety of single non-drug or non-drug combination for the treatment of treatment-resistant depression， the effect is ideal. This paper summarizes the research on non-drug treatment of treatment-resistant depression in order to provide a theoretical basis for clinical reference.

[Key words] Treatment-resistant depression Non-drug Treatment methods

First-authors address： Baise Second Peoples Hospital， Baise 533000， China

難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）因病程長、反復(fù)治療效果差和患者社會功能恢復(fù)不良而成為精神科臨床治療難題之一。目前對TRD的定義雖然尚不統(tǒng)一，也無基本標(biāo)準(zhǔn)，但是目前均認(rèn)為此類疾病首先應(yīng)該符合ICD-10或CCMD-3抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且用現(xiàn)用的2種或2種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥物，經(jīng)過足夠劑量、足夠療程治療，無效或者收效甚微者稱為TRD[1]。而且該病具有明顯的反復(fù)發(fā)作和慢性化傾向，自殺率可高達(dá)10%～15%[2]。近年來，在不斷探索應(yīng)用不同的藥物聯(lián)合治療TRD的趨勢下，采用非藥物方法治療TRD也在臨床不斷探索并取得了一些效果，本文總結(jié)了近年來采用非藥物治療方法的效果與展望。

1 對TRD的認(rèn)識

1.1 分類

目前，臨床上主要將難治性抑郁癥主要包含3種類型：（1）難處理的抑郁癥（intractable depression，ID），即因抑郁癥本身性質(zhì)或更廣泛的醫(yī)學(xué)情況，或醫(yī)生沒有挑選適當(dāng)藥物與治療措施導(dǎo)致患者無法耐受藥物不良反應(yīng)所致;（2）對治療有阻抗的抑郁癥（treatment-resistant depression，TRSD），指患者接受現(xiàn)有的2種或2種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)抗抑郁藥物足量治療無效或收效甚微;（3）頑固性抑郁癥（treatment-refractory depression，TRFD），即對抗抑郁藥無效，或同時(shí)存在對抗抑郁藥物的耐受性問題[3]。

1.2 病因及病理改變情況

TRD的病因目前尚不明了，病理性改變也未掌握，但利用先進(jìn)的影像設(shè)備和技術(shù)方法參與TRD研究可以提高對該病的診斷及治療水平。在影像學(xué)方面：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TRD患者的大腦海馬體積較正常人小，且通過電休克治療后體積增加[4]。有學(xué)者利用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）觀察抑郁癥腦血流灌注情況，發(fā)現(xiàn)大腦額葉、顳葉和邊緣系統(tǒng)血流灌注減少，兩側(cè)大腦灌注也不對稱，但經(jīng)有效治療后血流灌注情況改善[5]。在生物技術(shù)方面：（1）與血清甲狀腺素水平相關(guān)性。周大金等[6]對TRD患者41例、非TRD患者51例與50例正常體檢人員進(jìn)行甲狀腺激素水平相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)，三組受試者“三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）”激素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。薛雪等[7]的研究也表明，TRD治療8周后與非TRD患者治療后甲狀腺激素水平均處于正常范圍。TRD組甲狀腺功能異常比例高于非TRD組，主要表現(xiàn)為TSH上升，T3、FT4下降。（2）與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平相關(guān)性。肖樂等[8]對15例TRD患者采用深部經(jīng)顱磁刺激（DMS）治療并觀察血中BDNF變化情況，結(jié)果在治療第2、4、6周時(shí)BDNF濃度逐漸升高，與治療前進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對應(yīng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）的相關(guān)性分析，兩者具有相關(guān)性（r=-0.56，P=0.028），表明BDNF濃度升高與抑郁癥狀改善有關(guān)。黃興兵等[9]采用無抽搐電休克方法（MECT）治療60例TRD患者，第8周末BDNF值在癥狀緩解（24例）與未緩解（36例）患者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），BDNF與HAMD量表評分呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.004）。說明可利用BDNF水平判斷治療TRD效果作為參考指標(biāo)。國內(nèi)有研究證實(shí)，MECT治療后，患者的海馬及前額葉皮層的BDNF水平有顯著的升高，從而促進(jìn)神經(jīng)元存活而緩解抑郁癥狀。在心理學(xué)方面：王春江等[10]對25例TRD和50例非TRD患者進(jìn)行了一般情況評定、明尼蘇達(dá)多相人格問卷（MMPI）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評定的對比，結(jié)果顯示，在一般情況中，TRD患者在受教育水平、發(fā)病年齡、總病程、發(fā)作次數(shù)較多和長期存在應(yīng)激事件等方面與非TRD患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在MMPI量表檢測中，TRD患者在抑郁、癔癥、心理變態(tài)評分均高于非TRD患者（P<0.05）;HAMD量表和HAMA量表結(jié)果顯示兩組患者焦慮及抑郁水平進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[11]。王中清[12]對40例TRD和40例非TRD患者的研究結(jié)果表明，HAMD量表顯示TRD患者在評分總值、行為阻滯和焦慮軀體化分值均高于非TRD患者（P<0.05）。由于對TRD臨床特征尚不明確，在診斷上存在歧義，因而“疾病及有關(guān)保健問題的國際分類第10版（ICD-10）”和“美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（DSM）”兩大系統(tǒng)均沒有該病的癥狀指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 對TRD的治療

2.1 無抽搐電休克療法

無抽搐電休克療法（MECT）是在電休克療法（ECT）基礎(chǔ)上改良的無抽搐治療法，在臨床上對藥物治療精神分裂癥無效、木僵狀態(tài)、抑郁癥頑固性自殺等有較好的效果。李啟榮等[13]對60例（男23例，女37例），病程（6.7±3.7）年的住院TRD患者進(jìn)行了8次MECT治療，結(jié)果HAMD的分值從治療前的（26.35±2.25）分，降低至治療后的（7.23±1.84）分（P<0.01），HAMD總減分率為100%，60例患者全部達(dá)到臨床治愈。黎裕明[14]用了8年時(shí)間觀察了采用MECT治療162例TRD患者，共治療10～12次。結(jié)果總有效率為92.6%（痊愈32例，顯效70例，好轉(zhuǎn)48例，無效12例），HAMD分值由治療前的（32.63±4.72）分，降低至（11.03±3.80）分，出現(xiàn)2例嘔吐，3例頭暈、頭痛等不良反應(yīng)也在治療后自行消失。郭新宇等[15]利用MECT治療TRD患者觀察到，該療法可以明顯改善患者的“焦慮/軀體化”“認(rèn)知障礙”“睡眠障礙”“絕望感”和“遲緩”等行為，改善癥狀更為全面和更為完善。

2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療方法

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（rTMS）是21世紀(jì)后，逐漸應(yīng)用于精神科臨床的一種利用磁信號無衰減地透過顱骨刺激大腦神經(jīng)，以達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的無痛、無創(chuàng)的物理治療新方法，其原理是磁信號通過引起腦組織神經(jīng)元去極化或超極化影響腦內(nèi)代謝達(dá)到治療目的。美國精神科協(xié)會（APA）指出，rTMS不僅可以顯著改善抑郁癥患者急性期癥狀，而且療效會更持久[16]。目前較為普遍的刺激部位是前額葉皮質(zhì)背外側(cè)（DLPFC）。許振強(qiáng)[17]對60例住院TRD患者在服用舍曲林的基礎(chǔ)上加rTMS治療6周（1次/d），采用HAMD量表評價(jià)療效。結(jié)果自第1周起，HAMD降分率與同等數(shù)量單服舍曲林患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），第2、4、6周一直均保持顯著差異性。冀偉[18]對29例TRD患者服用艾司西酞普蘭基礎(chǔ)上加用低頻rTMS（≤1 Hz）方法治療4周（20個(gè)工作日），另28例TRD患者單服艾司西酞普蘭進(jìn)行比較。結(jié)果兩組臨床有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組用于評估認(rèn)知功能的“威斯康星卡片分類測驗(yàn)（WCST）”、評定持續(xù)性注意力的“持續(xù)性操作測驗(yàn)（CPT）”比較差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明加用rTMS不但可以提高臨床治療有效率，而且還可改善患者的認(rèn)知情況。龔世靈等[19]則采用高頻rTMS（>1 Hz）配合抗抑郁藥西酞普蘭治療30例TRD患者，共2周，結(jié)果采用高頻rTMS（>1 Hz）配合抗抑郁藥西酞普蘭治療30例TRD患者總有效率達(dá)到73.3%，30例單服用西酞普蘭患者的總有效率為23.3%;采用高頻rTMS（>1 Hz）配合抗抑郁藥西酞普蘭治療30例TRD患者認(rèn)知能力優(yōu)良率為80.0%，高于30例單服用西酞普蘭患者的30.0%。比較rTMS治療TRD效果，高頻rTMS方法和低頻rTMS方法均有基本相同療效，只是治療期間低頻rTMS的不良反應(yīng)率低于高頻rTMS[20]。很多報(bào)道顯示，rTMS的優(yōu)勢在于減少患者的認(rèn)知損害和能提高患者的可接受性。

2.3 心理治療方法

心理治療即運(yùn)用心理學(xué)原則和方法治療患者心理、情緒、認(rèn)知和行為等有關(guān)問題，以減少焦慮、抑郁、恐慌等非適應(yīng)性行為，達(dá)到提升患者信心和培養(yǎng)對未來的期望，最終實(shí)現(xiàn)人格逐漸成熟目的。在幾種心理治療方法中，以認(rèn)知性心理治療和人際性心理治療方法較為常用。康紅等[21]對100例TRD患者在服用抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上（西酞普蘭+奧氮平），對其中50例患者聯(lián)合使用“人際心理治療”方法。共治療12周，

1次/周，40～50 min/次，分“治療初期（第1～2周）”“治療中期（第4～10周）”和“治療后期（第11～12周）”3個(gè)階段。結(jié)果在12周末HAMD評分由治療前的（31.88±6.87）分，降低至（6.90±3.26）分;HAMA由（21.12±6.22）分，降低為（5.26±3.12）分;治療總有效率為90%，與單純藥物治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?！敖】禒顩r調(diào)查問卷（SF-36）”的“生理功能、生理職能、情感職能、社會功能、精神健康和精力”等各因子評分分均優(yōu)于單純藥物治療（P<0.05）。表明心理治療的方式能夠顯著提高治療抗抑郁效果。趙淑芝等[22]加用認(rèn)知行為治療方法治療35例TRD患者，治療程序：建立醫(yī)患關(guān)系—確定目標(biāo)—確定問題—糾正核心錯誤觀念—改變認(rèn)知—鞏固新觀念。結(jié)果加用認(rèn)知行為治療的患者在第4、6、8周末HAMD、HAMA量表評分與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。也有學(xué)者采用“正念認(rèn)知治療方法（MCBT）”治療藥物治療效果差的患者，該方法在減輕癥狀及改善生活質(zhì)量方面也顯示出明顯的效果[23]。

2.4 其他治療方法

由于TRD的難治性及高致殘率從而引起精神科醫(yī)師探索不同的非藥物治療方法，除了EMCT、rTMS、心理治療報(bào)道較多外，其他如“磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲術(shù)（MRgFUS）”“深部腦刺激（DBS）”“立體定向手術(shù)”“針灸治療”“有氧運(yùn)動”“光照療法”“蜂毒療法”等也有學(xué)者在嘗試。但目前這些方法還無法推廣，其原因一是存在技術(shù)上或設(shè)備上的難度;二是缺乏足夠的理論上的依據(jù);三是大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究較少[11];四是目前只見于零星的個(gè)別報(bào)道等。

TRD的特點(diǎn)是強(qiáng)異質(zhì)性及高發(fā)病率、高致殘率[24]，目前在臨床上因各地、各位專家學(xué)者認(rèn)識上的差異，因而在概念、病程、標(biāo)準(zhǔn)上仍難于進(jìn)行統(tǒng)一。除了有將TRD分成3種類型外，其診斷和治療的分級標(biāo)準(zhǔn)各地（國）也不一致。國外有提出可采用“抗抑郁劑治療史表單（ATHF）”“TR分級模型（TRSM）”“歐洲分級模型（ESM）”“荷蘭難治性抑郁癥定量測查表（DM-TRD）”等多種分級對TRD進(jìn)行分級方法，但至今均未被我國官方指南所認(rèn)可[25]。同時(shí)，關(guān)于TRD在臨床上的發(fā)生率，專家和學(xué)者各有不同的標(biāo)準(zhǔn)和說法，有的認(rèn)為是20%～30%[26]，也有的認(rèn)為是30%～50%[27]。這說明TRD的高發(fā)生率確實(shí)存在并得到認(rèn)可。有專家認(rèn)為，臨床上30%的重性抑郁癥是因?yàn)閷λ幬锶狈Ψ磻?yīng)而被診斷為TRD[28]。所謂的TRD，筆者分析，應(yīng)該是該病同時(shí)合并有其他精神類疾病或者共病另外的人格障礙及神經(jīng)癥疾病，例如抑郁癥共病焦慮癥率可達(dá)58%[29]。這說明可能單純的難治的抑郁癥是不多見的，而所合并或共有其他的精神疾病、心理疾病和人格障礙等增加了抑郁癥的治療難度從而形成TRD，因此部分病例單一用藥治療無法解決。精神科臨床醫(yī)師正是基于這樣的認(rèn)識而多方尋找非藥物治療TRD的方法且取得明顯的成效也說明這一現(xiàn)象和問題的存在。