基于數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)王樹聲教授治療上尿路結(jié)石的用藥經(jīng)驗(yàn)

翁湘濤， 王樹聲， 古熾明， 李思逸， 甘 澍

尿石癥是泌尿系疾病常見的病種之一，我國(guó)已成為世界上三大高發(fā)地區(qū)之一，尤其在嶺南地區(qū)，其發(fā)病率已高達(dá)5%～10%[1-2]。上尿路結(jié)石西醫(yī)首選手術(shù)方式治療，但有研究表明，尿石癥患者治愈后若不做任何治療與處理，其10年和15年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%和75%，終生復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)30% 以上[3-4]。

尿石癥在中醫(yī)屬于“石淋”、“砂淋”的范疇，如《金匱要略心典》中記載：“淋病有數(shù)證，小便如粟狀者，即石淋也……?！蹦蚴Y的成因至今尚未完全清楚，中醫(yī)認(rèn)為，腎虛膀胱熱是其總屬病機(jī)。王樹聲教授是中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)泌尿外科專業(yè)委員會(huì)主任委員，全國(guó)首批名老中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承人，從醫(yī)三十余年，長(zhǎng)期致力于尿石癥中西醫(yī)結(jié)合防治研究，對(duì)于尿石癥的中醫(yī)分期論證治療具有獨(dú)到的見解。然而，目前對(duì)于王教授的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)僅見于少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，研究深度不足，缺乏深層次的數(shù)據(jù)挖掘和分析研究。因此，本文首次采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，對(duì)王教授治療尿石癥的有效處方進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和深度分析，并取得初步成果，為尿石癥的中醫(yī)治療提供新的思路，具有重要的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 收集2016年1月—2018年12月廣東省中醫(yī)院王樹聲教授診治上尿路結(jié)石患者的治驗(yàn)處方304首。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[5]，中醫(yī)癥候分類參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科協(xié)會(huì)2008年制定的《尿石癥中西醫(yī)結(jié)合診療規(guī)范》[6]。

1.3 篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者的年齡15～65歲；（2）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）原發(fā)性疾病，結(jié)石的最大直徑0.5～1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝、腎及造血等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（2）伴隨前列腺增生或腫瘤等泌尿系疾病引起小便不適的患者；（3）長(zhǎng)期服用其他鈣通道阻滯劑或非甾體類、硝酸甘油類藥物者；（4）缺乏完整的中醫(yī)四診信息等病案資料。

1.4 資料錄入 將符合要求的醫(yī)案進(jìn)行信息標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理后，將上述處方錄入中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)v2.5(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support Platform，TCMIPS v2.5)的“臨床采集”模塊。數(shù)據(jù)錄入由兩位研究者進(jìn)行錄入后進(jìn)行交叉核對(duì)，以確保原始資料的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 對(duì)原始病歷資料中的個(gè)別錯(cuò)別字、口語(yǔ)化醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行修正。參考《中藥學(xué)》[7]及2015年版《中國(guó)藥典》[8]對(duì)中藥名進(jìn)行統(tǒng)一。比如熟附片規(guī)范為附子、廣金錢草規(guī)范為金錢草等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用TCMIPS V2.5版的統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)對(duì)患者的基線資料和中藥四氣五味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，通過數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)對(duì)所納入的方劑進(jìn)行深度挖掘分析，主要包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜層次熵聚類分析。

2 結(jié)果

本研究首次篩選共獲得處方373張，進(jìn)行二次篩查后剔除同一病人，同一治療時(shí)間段內(nèi)重復(fù)或高度相似的處方，最后共獲得304張有效處方。

2.1 證型分布統(tǒng)計(jì) 對(duì)304張?zhí)幏降闹嗅t(yī)證型診斷進(jìn)行分類，結(jié)果如下，腎氣虧虛證共115次（37.83%），腎陰虧虛證86次（28.29%），濕熱下注證59次（19.41%），氣滯血瘀證44次（14.47%）。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 采用TCMIPS v2.5中“數(shù)據(jù)分析”板塊的藥物頻次統(tǒng)計(jì)功能，對(duì)所納入304張?zhí)幏竭M(jìn)行分析，結(jié)果如下。共涉及97味中藥，累計(jì)藥物頻次為4715次，每張?zhí)幏狡骄兴幘鶖?shù)為15.5。根據(jù)藥物使用頻次進(jìn)行排序，頻次大于50的藥物共32味，其中頻次較高依次是牛膝、黃芪、金錢草、甘草、雞內(nèi)金、杜仲等。詳見表1。

表1 出現(xiàn)頻次≥50次的藥物

2.3 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)所納入處方的藥物性味和歸經(jīng)進(jìn)行分析，其中四氣以寒性、溫性、平性等中藥使用頻次較多；五味以甘、苦味的中藥使用頻次較多。藥物歸經(jīng)方面，以入肝、腎、脾三經(jīng)的藥物為主，膀胱、肺、胃、心四經(jīng)的藥物次之。四大證型藥物歸經(jīng)分別以入脾腎經(jīng)、肝腎經(jīng)、肝與膀胱經(jīng)和肝脾經(jīng)為主。詳見表2～4。

表2 藥物性味分布

表3 藥物歸經(jīng)分布

表4 各證型用藥特點(diǎn)

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用TCMIPS v2.5中“數(shù)據(jù)分析”板塊的組方規(guī)律功能，設(shè)置支持個(gè)數(shù)為150，置信度為0.95，分析藥物間的關(guān)聯(lián)性。初始獲得46個(gè)常用藥對(duì)組合，人工剔除包含甘草的組合后，最終獲得30個(gè)藥對(duì)組合和25個(gè)核心組合，共包含9味中藥，分別是金錢草、海金沙、雞內(nèi)金、黃芪、杜仲、威靈仙、牛膝、澤瀉和茯苓。詳見表5、表6和圖1。

表5 方劑中出現(xiàn)頻次≥150次以上的藥物組合

表6 方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)≥150，置信度≥0.95）

圖1 用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

2.5 熵聚類分析 采用TCMIPS v2.5 中“數(shù)據(jù)分析”板塊的新方分析功能，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行藥物聚類分析，得到4313對(duì)有關(guān)聯(lián)度的藥對(duì)，關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.03的藥對(duì)共36對(duì)（甘草除外）。在復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的基礎(chǔ)上，演化出9個(gè)新方組合。詳見表7和圖2。

表7 基于熵層次聚類的新處方

圖2 新處方網(wǎng)絡(luò)示意圖

3 討論

3.1 病因病機(jī) 腎為水臟，主津液，與膀胱相表里，腎氣虛則蒸騰作用失常，膀胱氣化不利，水液不能升清降濁，留滯下焦，日久化熱，煎熬水液，煉液成石。濕熱久蘊(yùn)下焦最易耗傷陰津，損傷脾腎陽(yáng)氣，進(jìn)而影響體內(nèi)水液運(yùn)化轉(zhuǎn)輸、蒸騰氣化無(wú)序，虛熱煎灼尿液，損傷絡(luò)脈，致濕熱、瘀血、氣滯混雜交結(jié)成濁毒，停留下焦。王教授也認(rèn)為，腎虛為本、濁毒留戀是當(dāng)代尿石癥的主要病因病機(jī)[9]，治療上提倡采用通淋固本法，構(gòu)建補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、溫陽(yáng)、清熱、祛濕、活血、行氣等“七位一體”的綜合性治療。通過證型的分布情況和藥物歸經(jīng)特點(diǎn)來(lái)看，尿石癥患者多有腎氣不足和腎陰虧虛。王教授認(rèn)為，尿石癥的發(fā)病除了與高嘌呤、高脂肪等偏倚飲食結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌失調(diào)等因素相關(guān)[10]，還與個(gè)人的體質(zhì)關(guān)系密切。其團(tuán)隊(duì)采用中醫(yī)體質(zhì)研究證實(shí)，陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)和痰濕質(zhì)等體質(zhì)是結(jié)石易感人群[11-12]。

3.2 性味歸經(jīng) 從藥性統(tǒng)計(jì)看，以寒性藥、溫平藥和平性藥使用頻率最高；從藥味統(tǒng)計(jì)看，以甘味藥和苦味藥使用頻率最高；體現(xiàn)王教授用藥以寒溫并用、平補(bǔ)平瀉類藥物為主。王教授認(rèn)為，尿石癥的病機(jī)多虛實(shí)夾雜，正氣損耗為本，濁邪滯留為標(biāo)，治療上應(yīng)審時(shí)度勢(shì)，攻補(bǔ)有度，才能因勢(shì)利導(dǎo)，使?jié)嵝敖刀龤獠粋Y(jié)石自除。腎氣虧虛者，當(dāng)以辛甘平補(bǔ)為主，佐以甘寒輕瀉濕熱；腎陰不足者，當(dāng)以咸寒滋陰降火為主，注重甘溫補(bǔ)氣；濕熱下注者，當(dāng)以苦寒泄熱為主，輔以甘咸堅(jiān)陰；氣滯血瘀者，當(dāng)以新開苦降為主，佐以酸甘收斂正氣。

從藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)看，肝、腎、脾經(jīng)位居前三。王教授認(rèn)為，尿石癥病變部位在腎與膀胱，臨證用藥當(dāng)注重調(diào)肝健脾。一是調(diào)肝，自古有肝腎同源之說(shuō)，兩者藏泄互用，同源互化，腎陰不足者，當(dāng)肝腎同補(bǔ)。肝臟有體陰而用陽(yáng)的生理特性，肝經(jīng)環(huán)繞陰器，肝經(jīng)濕熱則易下注膀胱，當(dāng)氣滯或濕熱為主時(shí)，當(dāng)調(diào)肝氣以驅(qū)邪外出。二是健脾，脾和腎為先后天之本，生理上脾得腎氣溫煦則健，腎得脾精濡養(yǎng)則盛，功能上脾主運(yùn)化水液，腎主司二便，尿液的生成有賴于脾氣的運(yùn)輸功能和腎氣的氣化功能。因此，當(dāng)腎氣不足時(shí)，健脾亦能補(bǔ)腎，驅(qū)邪而不傷正。

3.3 用藥分析 從藥物頻次統(tǒng)計(jì)看，超過100頻次的藥物有11味，具有補(bǔ)益功效的藥物包括牛膝（254次）、黃芪（243次）、杜仲（211次）、澤瀉（199次）、茯苓（161次）、生地黃（138次）、丹參（114次）。常用的藥物模式包括杜仲→黃芪，茯苓→澤瀉，玄參→生地黃，豬苓→生地黃，丹參→牛膝等王教授根據(jù)淋證腎虛膀胱熱的總屬病機(jī)，提倡通淋排石的同時(shí)要時(shí)刻顧護(hù)正氣，用藥上以平補(bǔ)為主，防止?jié)嵝傲魬賉13]。從藥物的功效看，所用補(bǔ)益藥物主要有以下特點(diǎn)。

一是甘溫平補(bǔ)益氣以扶正，如《脾胃論》曰：“脾氣不升則九竅不利”。氣虛無(wú)力是結(jié)石滯留的主要原因，脾腎之氣足，津液輸布有序，氣化得利，才能推石外出[14]。在藥物上善用黃芪和杜仲補(bǔ)益脾腎之氣，黃芪性甘平，補(bǔ)中益氣兼利小便，具有健脾運(yùn)氣而不燥，養(yǎng)胃滋陰而不潤(rùn)的特性；杜仲性甘溫，能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，《本草匯言》記載：“下焦之虛，非杜仲不補(bǔ)；下焦之濕，非杜仲不利”。同時(shí)，氣虛者補(bǔ)氣而不忘行氣，多用白術(shù)、陳皮等健脾理氣，氣滯者用枳殼、柴胡等疏肝理氣。

二是甘淡利水滲濕保真陰，尿液是載石外出的主要載體，尿路下焦?jié)嵝巴獬龅闹匾ǖ馈裥白钜着c熱邪、瘀血等膠著，導(dǎo)致病程纏綿難愈，化濕利水是治療石淋的又一重要治則。王教授臨證用藥上喜用澤瀉、茯苓等藥，澤瀉性甘淡寒，《藥性賦》認(rèn)為澤瀉能利水滲濕，瀉相火而保真陰；茯苓性甘淡平，藥性平和，無(wú)寒熱之偏，能利水健脾而不傷正氣。陰虛火旺者，用豬苓、黃柏以瀉火堅(jiān)陰，腎陰虧虛者，用生地、玄參填補(bǔ)腎水真陰，并佐以黃芪、杜仲等益氣，取陽(yáng)生陰長(zhǎng)之意。

三是治血而不耗血，石淋濕熱蘊(yùn)藉下焦易損傷絡(luò)脈，病程日久，局部瘀血留滯，臨床當(dāng)重視治血[15]。王教授認(rèn)為，治血當(dāng)以養(yǎng)血涼血為主，活血為輔，擅用生地和丹參。生地黃，性甘苦寒，善清熱涼血，又能補(bǔ)腎水真陰之不足；丹參，性苦微寒，能涼血消癰，善降而行血，治療下焦血熱滯留者，又能益氣養(yǎng)血，古人有“一味丹參功同四物”之說(shuō)。氣為血之母，血為氣之帥，血瘀者常伴氣機(jī)不暢，輕者常用藥對(duì)黃芪和牛膝，益氣養(yǎng)血、活血化瘀，并能引邪下行；重者用烏藥、當(dāng)歸、桃仁等行氣祛瘀。

3.4 熵聚類分析 通過無(wú)監(jiān)督的熵聚類分析后，可獲得王教授治療尿石癥的9首新方，與層次分析中各組所得新方進(jìn)行比較后歸類分析。組方1、6、9可用于腎氣虧虛證；組方2、5可用于腎陰虧虛證；組方3、4、7、8可用于濕熱下注證。結(jié)合臨床進(jìn)行分析，組方1主要功效是溫陽(yáng)利水，兼清熱，主要用于脾腎陽(yáng)虛，兼有濕熱或濕濁留置下焦日久，郁熱于內(nèi)。組方6和9較為相似，功效著重健脾益氣，佐以清熱化濕，適用于微創(chuàng)術(shù)后患者或脾虛濕熱者。組方2和5主要功效都是滋陰降火，組方2利水滲濕力強(qiáng)又能溫腎陽(yáng)，適用于陰虛濕熱或陰陽(yáng)兩虛兼有下焦熱象者，而組方5滋陰之力最強(qiáng)，配伍柴胡以疏肝行氣，適合陰虛兼有氣滯者。組方3、7、8較為相似，都以清熱利濕藥配伍補(bǔ)益藥，重祛邪、護(hù)正氣，適用于辨證為下焦?jié)駸岬捏w虛者；組方4均以清熱藥，其性寒涼，適用于下焦?jié)駸彷^重，癥狀典型者，臨床上謹(jǐn)慎使用。

綜上所述，通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件總結(jié)王樹聲教授治療尿石癥的臨證經(jīng)驗(yàn)，較為準(zhǔn)確地分析其用藥規(guī)律。臨床中醫(yī)治療尿石癥時(shí)，用藥的關(guān)鍵在于“扶正固本”的把握和“祛邪通淋”的權(quán)衡，本文為王教授“益氣固本、清熱通淋”的尿石癥中醫(yī)治療理論提供依據(jù)。