楊孝兵 邵 豐 蔡 慧 蔣 峰

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的風(fēng)濕免疫病，以對稱性、慢性、進行性的多關(guān)節(jié)炎為主要特點，目前發(fā)病原因不明。RA 男女發(fā)病率為1：3[1]，女性高于男性，這種差異與激素水平等多種因素相關(guān)[2]，但與女性特有的某些感染也可能相關(guān)，如陰道感染[3-4]。研究表明，支原體感染與RA 具有相關(guān)性[5-6]。本文旨在分析女性RA 患者陰道支原體感染與疾病活動度的相關(guān)性及抗支原體治療的療效評價。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017 年10 月—2019 年12 月在浙江省湖州市第三人民醫(yī)院門診和病房就診的女性RA 患者182 例進行陰道支原體檢查，篩查出陽性者103 例，其中有婦科癥狀的陰道支原體感染患者86 例為觀察組（婦科癥狀包括陰部瘙癢、疼痛、燒灼感、異味和白帶異常等）[7]。另選取陰道支原體陰性者68 例為對照組。共計154 例作為研究對象。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）18 周歲以上的已婚女性或有過性行為的非婚女性，尚未絕經(jīng)；（2）RA 診斷符合2018 年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的《中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和2010 年ACR/EULAR（歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟）發(fā)布的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)[8]；（3）獲得患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）處于妊娠期及哺乳期者；（2）1個月內(nèi)有靜脈及陰道使用抗菌藥物史者；（3）3 天內(nèi)有性生活或陰道灌洗史者；（4）治療過程中使用超過3 天的非甾體類止痛藥、其他慢作用抗風(fēng)濕藥、激素或使用生物制劑時均做退出試驗處理。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組患者均予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：2.5mg，批號171007）1次10mg 口服，1 周1 次，羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，規(guī)格0.1g，批號171080）每次0.2g 口服，1 天2 次的基礎(chǔ)治療方案。觀察組再加用米諾環(huán)素膠囊（海口市制藥廠有限公司，規(guī)格：50mg，批號171102）口服，1 次50mg，1 天2 次，療程8 周。

2.2 陰道分泌物標(biāo)本獲取及檢測 陰道分泌物標(biāo)本采集避開經(jīng)期，使用陰道擴張器將陰道擴張，用無菌棉拭子（頭端）深入宮頸口內(nèi)約1cm，旋轉(zhuǎn)1 圈，停留60s 后取出，標(biāo)本送我院細菌室進行支原體檢測，檢測包括解脲支原體（Uu）、人型支原體（Mh）分型鑒定。嚴(yán)格按照試劑盒進行操作，支原體試劑盒為中國珠海迪爾生物工程有限公司生產(chǎn)（批號20171023）。

2.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測 所有受試者治療前均行血常規(guī)、血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、環(huán)瓜氨酸抗體（CCP）檢測，治療2、4、8 周后再次檢測CRP 用以計算28 個關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）評分。其中血常規(guī)采用電阻抗法，使用希森美康公司XN-1000 儀檢測；血沉采用魏氏法，使用上海訊達醫(yī)學(xué)科技有限公司的ESR-30 儀檢測；CRP和RF 均采用免疫比濁法，使用雅培公司Architect i16000 儀檢測；CCP 抗體采用電化學(xué)發(fā)光法，使用羅氏公司cobasE601 儀檢測。比較兩組患者治療前ESR、CRP 及DAS28 值，以分析陰道支原體感染對RA 疾病活動度的影響。

2.4 疾病活動度評價 治療前后對兩組RA 患者疾病活動度進行評價，采用DAS28 評分[9]進行評估?；贑RP 的DAS28 公式為：DAS28-4（CRP）=0.56×+0.36×ln（CRP+1）+0.014×GH+0.96。DAS28-4（CRP）表示基于CRP 的4 變量28 個關(guān)節(jié)疾病活動度評分。RA 患者的DAS28 疾病活動度分級：病情緩解＜2.6 分，2.6 分≤低度活動＜3.2 分，3.2 分≤中度活動＜5.1 分，重度活動≥5.1 分[9]。比較兩組患者治療前、治療2、4、8 周時DAS28 值的差異，評價抗支原體感染對DAS28 評分的影響。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗、組間比較用配對t 檢驗，組內(nèi)各期比較采用方差分析、Student-Newman-Keuls（S-N-K）分析。計數(shù)資料用率、構(gòu)成比進行描述，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組女性RA 患者一般資料比較 觀察組86例，治療后19 例退出，2 例失訪，完成研究65 例，年齡23～50（37.06±7.13）歲；病程4～36（14.27±6.79）個月。對照組68 例，14 例退出，無失訪病例，完成研究54 例，年齡24～48（38.15±7.23）歲，病程1～44（14.75±9.61）個月。兩組患者年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 182 例女性RA 患者陰道支原體感染情況 182例女性RA 陰道支原體檢查陽性103 例，其中有婦科癥狀86 例，陰道支原體檢出率56.59%（103/182），陰道支原體感染率47.25%（86/182）。觀察組65 例陰道支原體感染亞型分析結(jié)果：Uu 陽性45 例（69.23%）、Mh 陽性16 例（24.62%）、雙陽性（Uu+Mh）4 例（6.15%），經(jīng)卡方檢驗分析得出陰道支原體感染以Uu 亞型為主（χ2=63.886，P＜0.01）。

3.3 兩組女性RA 患者治療前ESR、CRP 比較 觀察組患者治療前ESR、CRP 值顯著高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組女性RA 患者治療前ESR、CRP 比較（）

表1 兩組女性RA 患者治療前ESR、CRP 比較（）

注：觀察組為RA 伴支原體感染患者予甲氨蝶呤片、羥氯喹片、米諾環(huán)素膠囊治療；對照組為RA 不伴支原體感染患者予甲氨蝶呤片、羥氯喹片治療；RA 為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；ESR 為血沉；CRP 為C 反應(yīng)蛋白

3.4 兩組女性RA 患者治療前后DAS28 評分比較觀察組患者DAS28 評分治療前顯著高于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療前、治療后2、4、8 周DAS28 評分組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（觀察組：F=14.015，P＜0.01；對照組：F=8.605，P＜0.01），治療后DAS28 值均有下降。進一步S-N-K 分析顯示，觀察組在2 周時DAS28 值即有顯著下降，8 周時DAS28值最低（P＜0.05），對照組在8 周時DAS28 值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組DAS28 值在治療后各期均低于對照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組女性RA 患者治療前后DAS28 評分比較（分，）

表2 兩組女性RA 患者治療前后DAS28 評分比較（分，）

注：觀察組為RA 伴支原體感染患者予甲氨蝶呤片、羥氯喹片、米諾環(huán)素膠囊治療；對照組為RA 不伴支原體感染患者予甲氨蝶呤片、羥氯喹片治療；RA 為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；DAS28 為28 個關(guān)節(jié)疾病活動度

4 討論

女性RA 發(fā)病率明顯高于男性，可能與女性陰道病原菌感染相關(guān)，陰道內(nèi)的微生物群及黏膜免疫系統(tǒng)、黏膜上皮細胞等共同構(gòu)成陰道微生態(tài)環(huán)境，這種陰道內(nèi)微生態(tài)平衡與免疫關(guān)系密切[10-11]。研究表明，陰道內(nèi)支原體感染與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、未分化脊柱關(guān)節(jié)病等）相關(guān)[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，女性RA 患者陰道支原體陽性檢出率56.59%、感染率47.25%，而亞型分析顯示Uu是女性RA 陰道支原體感染的主要亞型。國內(nèi)的一項研究表明，RA 患者陰道支原體感染以Uu 和Mh的混合亞型為主，這與本研究結(jié)果不符[14]。在分析陰道支原體感染對RA 疾病活動度的影響時發(fā)現(xiàn)，觀察組ESR、CRP 及DAS28 值均高于對照組，提示存在陰道支原體感染的女性RA 患者的炎癥指標(biāo)、疾病活動度更高，認(rèn)為陰道支原體感染是女性RA 患者高疾病活動度的不利因素。本研究在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，加用米諾環(huán)素膠囊，結(jié)果顯示觀察組DAS28值的下降更早，下降幅度更大，說明抗陰道支原體感染的治療有助于降低女性RA 患者疾病活動度。國外已有多項研究表明，米諾環(huán)素對RA 具有治療作用[15]，結(jié)合本研究結(jié)果，認(rèn)為采用米諾環(huán)素治療陰道支原體感染的RA 患者會更加適合。

綜上所述，女性RA 患者陰道支原體感染率更高，陰道支原體感染是女性RA 患病率更高的可能因素之一，也是女性RA 患者高疾病活動度的不利因素。米諾環(huán)素抗支原體感染的治療有助于女性RA患者疾病活動度的控制。本研究的局限之處在于樣本量相對較小，數(shù)據(jù)分布欠均衡，可能會影響統(tǒng)計結(jié)果，今后還需要大樣本、多中心的研究。