林婷婷 邵征洋 田浦任 蔡超麗 林成雷 張春輝

小兒外感發(fā)熱是臨床常見的兒科疾病，具有起病急，發(fā)展快，易出現(xiàn)變證等特點，癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、流涕、頭痛等[1-2]。且小兒發(fā)熱多為高熱，不及時治療，易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、脫水、驚厥抽搐、嚴重者可引發(fā)不可逆性腦損傷甚至死亡[3]。西醫(yī)上多認為上呼吸道感染所致，常采用解熱鎮(zhèn)痛類藥物及物理降溫方式退熱，但仍存在患兒服藥困難，降低患兒免疫力，不良反應(yīng)大及退熱效果短暫，體溫降而復(fù)升等諸多問題。中醫(yī)認為，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，易遭受風(fēng)、寒、濕邪乘虛而入，郁遏陽氣，外不得宣泄，導(dǎo)致營衛(wèi)失和而發(fā)病[4]?？诜兴幆熜щm好，但臨床存在患兒拒藥、依從性差等問題，中藥足浴療法作為中醫(yī)傳統(tǒng)特色外治法中的組成部分，主要通過藥物對足底涌泉等穴位的刺激，透入肌膚腠理，使陽氣通暢，驅(qū)邪外出，從而發(fā)揮退熱的功效，且簡便經(jīng)濟，較單純西醫(yī)治療更具優(yōu)勢[5-6]。本研究利用系統(tǒng)評價的方法對中藥足浴治療小兒外感發(fā)熱的臨床療效和安全性進行分析，以期為臨床應(yīng)用提供借鑒和思考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：涉及有關(guān)的隨機對照試驗，語言僅限定為中英文；（2）研究對象：臨床確診符合相關(guān)判定標準的外感發(fā)熱患兒，體溫在37.5～41.1℃，病程＜48h；（3）干預(yù)措施：治療組予以單純中藥足浴或聯(lián)合其他療法，對照組予以常規(guī)治療或聯(lián)合其他物理降溫手段，兩組藥物選擇、水溫及足浴時間不限，療程均＜72h；（4）結(jié)局指標：總有效率、痊愈率、體溫變化，以上指標至少包括1 個。

1.1.2 排除標準 （1）醫(yī)學(xué)綜述、名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、經(jīng)典病案報道、動物實驗研究等；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻。（3）數(shù)據(jù)不完整或無法提取的文獻。

1.2 方 法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（www.cnki.net）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻（www.sinomed.ac.cn）、萬方（www.wanfangdata.com.cn）、維普（www.cqvip.com）、PubMed 數(shù)據(jù)庫中所有中藥足浴治療小兒外感發(fā)熱的RCT，檢索日期范圍為建庫到2020 年1 月。中文檢索詞：中藥足浴、小兒外感發(fā)熱、小兒急性上呼吸道感染、感冒；英文檢索詞：Infantile Fever、Fever in children、Traditional Chinese medicine foot bath、Pediluvium。

1.2.2 文獻篩選及提取 對檢索的文獻總數(shù)篩選：（1）首先利用NoteExpress 3.2 軟件查重；（2）通過閱讀文題及摘要排除剩余明顯不符的文獻；（3）將不確定是否排除的下載通讀全文篩查；（4）最終討論文獻是否納入。其全過程均由兩名研究者背對背篩選及核對，并對最終納入的文獻提取其相關(guān)基本信息，遇到問題分歧則邀請第三人決定。文獻資料提取的內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡，治療組及對照組的干預(yù)措施、干預(yù)時間、結(jié)局指標等。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 兩名研究員運用Cochrane 系統(tǒng)[7]提供的文獻偏倚風(fēng)險評估工具，分別從7 個方面（隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏的運用、盲法的實施、盲法評估、結(jié)局指標的完整、選擇性報告、其他偏倚）進行評價。然后在7 個條目中采用“Low risk”“High risk”“Unclear risk”分別代表低風(fēng)險、高分險、不確定偏移風(fēng)險。

1.2.4 資料分析 采用Cochrane Handbook 5.3.0 軟件進行Meta 分析。首當判斷資料是否屬于二分類變量或者屬于連續(xù)性變量，若屬二分類資料則效應(yīng)指標選擇OR 與其相應(yīng)的95%CI 或?qū)龠B續(xù)性資料則選用MD 及其95%CI。若I2＜50%且P＞0.1，則選用固定模型（Fixed Model）分析；相反采用隨機效應(yīng)模型（Random Model），必要時可進行亞組分析或敏感性分析以尋找其產(chǎn)生來源。制作漏斗圖以分析文獻發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中檢索到相關(guān)文獻107 篇，通過剔除各個數(shù)據(jù)庫之間的重復(fù)文獻72 篇、閱讀題目和摘要排除非隨機對照試驗文獻及其他文獻4 篇，初篩后獲得文獻31 篇，通讀全文后排除不符合文獻16 篇，最終15 篇中文文獻[8-22]納入。

2.2 納入文獻基本情況 納入的15 篇文獻[8-22]中，各研究樣本量在60～200 例不等，共納入1754 例外感發(fā)熱患兒。納入文獻基本情況見表1。

2.3 納入文獻偏倚風(fēng)險評估 15 篇文獻均提及隨機原則，其中9 項研究描述了隨機方案分別為按治療方案不同[10]、隨機數(shù)字表法[13，18]、抽簽法[14，16-17]、單雙號就診及登記[15，19-20]，其余6 項研究均未描述具體隨機細則；15 項研究均未涉及分配隱藏及隨訪，僅1 項研究[11]涉及雙盲法。15 項研究均無法確定是否存在選擇性報告和其他偏倚來源。見圖1。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 納入的15 篇文獻中除黃秀清[11]外，其余14 篇文獻均[8-10，12-22]報告了中藥足浴治療小兒外感發(fā)熱的總有效率，涉及到患兒1654 例，試驗組和對照組分別為828 例和826 例。由于無明顯異質(zhì)性（Chi2=11.86，df=13，I2=0%，P=0.54），固定模型合并處理結(jié)果表明，對比常規(guī)治療，中藥足浴組能夠顯著提高治療外感發(fā)熱的總有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=3.74，95%CI：2.82～4.96，P＜0.00001］（見圖2）。另外繪制臨床總有效率的漏斗圖：納入的大樣本研究大部分密集中在漏斗圖的中上部，左右分布較為不對稱，提示可能存在不太明顯的發(fā)表偏倚，其原因可能是納入研究的樣本例數(shù)偏少、質(zhì)量級別偏低等。見圖3。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 納入文獻偏倚風(fēng)險圖

圖2 中藥足浴組VS 常規(guī)對照組有效率森林圖

圖3 中藥足浴組VS 常規(guī)對照組有效率漏斗圖

2.4.2 痊愈率 納入的15 篇文獻中有10 篇文獻[10，12-18，21-22]報告了中藥足浴治療小兒外感發(fā)熱的痊愈率情況，涉及到患兒1178 例，中藥足浴組和對照組各589 例。結(jié)果顯示異質(zhì)性較為不明顯（Chi2=12.89，df=9，P=0.17，I2=30%），固定模型合并處理結(jié)果表明，中藥足浴治療組和常規(guī)對照組之間的疾病痊愈率對比具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.47，95%CI（1.90，3.20），P＜0.00001]表明和常規(guī)治療比較，中藥足浴能夠顯著提高治療小兒外感發(fā)熱的痊愈率，見圖4。

2.4.3 治療后1h 內(nèi)體溫變化Meta 分析 納入的15篇文獻中有10 篇文獻[8-9，11-12，16-19，21-22]報道了治療后1h 內(nèi)體溫變化情況，中藥足浴組患兒608 例；常規(guī)對照組患兒606 例。結(jié)果顯示異質(zhì)性較為凸顯（Chi2=28.39，df=9，P=0.0008，I2=68%），隨機模型合并分析結(jié)果顯示，中藥足浴組在治療后1h 內(nèi)患兒體溫下降變化優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.12，95%CI（-0.2，-0.03），P=0.006］。見圖5。

2.4.4 治療后4h 內(nèi)體溫變化Meta 分析 納入的15篇文獻中有8 篇文獻[8-9，12，16-19，22]報道了治療后4h 內(nèi)體溫變化情況，中藥足浴組患兒498 例；常規(guī)對照組患兒496 例。結(jié)果顯示，異質(zhì)性較為突出（Chi2=138.09，df=7，P＜0.00001，I2=95%），隨機模型合并分析結(jié)果顯示，兩組在治療后4h 內(nèi)體溫變化具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.42，95%CI（-0.62，-0.21），P＜0.0001］，提示中藥足浴組在治療后4h 內(nèi)體溫下降變化優(yōu)于對照組。見圖6。

圖4 中藥足浴組VS 常規(guī)對照組痊愈率森林圖

圖5 治療后1h 內(nèi)體溫變化Meta 分析森林圖

圖6 治療后4h 內(nèi)體溫變化Meta 分析森林圖

圖7 治療后24h 內(nèi)體溫變化Meta 分析森林圖

2.4.5 治療后24h 內(nèi)體溫變化Meta 分析 納入的15 篇文獻中有7 篇文獻[11，13-14，16-18，22]報道了治療后24h 內(nèi)體溫變化情況。中藥足浴組和對照組各354例。結(jié)果顯示異質(zhì)性較為凸顯（Chi2=537.32，df=6，P＜0.00001，I2=99%），隨機模型合并分析結(jié)果顯示，兩組在治療后24h 內(nèi)體溫變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.6，95%CI（-0.91，-0.28），P=0.0002］，提示中藥足浴組在治療后24h 內(nèi)體溫下降變化優(yōu)于對照組。見圖7。

2.4.6 敏感性分析 治療后1h 內(nèi)及治療后4h 內(nèi)體溫變化的Meta 分析存在異質(zhì)性（治療后1h 內(nèi)：I2=68%，P＜0.1；治療后4h 內(nèi)：I2=95%，P＜0.1）。剔除朱杰[12]文獻后異質(zhì)性較前下降，考慮由其實驗設(shè)計質(zhì)量及納入病例數(shù)導(dǎo)致，治療后24h 內(nèi)體溫變化經(jīng)依次剔除文獻方法進行Meta 分析，未找到影響總體異質(zhì)性的文獻，考慮其可能與足浴方藥組成及干預(yù)時間不同有關(guān)。

3 討論

小兒外感發(fā)熱是一種長期困擾家長的兒科常見病。臨床上家長因“發(fā)熱恐懼”常依賴布洛芬、泰諾退熱甚者要求使用退燒針[4]，但仍存在患兒短時間體溫降而復(fù)升的情況且安全性較低。中醫(yī)上稱小兒外感發(fā)熱為“感冒”“傷風(fēng)”等，由于小兒生理特點及年齡個體差異,易感受六淫邪氣而引起發(fā)熱。吳鞠通《溫病條辨·解兒難》中訴小兒“臟腑薄，藩籬疏，易于傳變，肌膚嫩，神氣怯，易于感觸”[23]。因此臨床治療常以疏風(fēng)解表清熱為主。雖然口服中西藥物在臨床上療效較好，但存在一定的局限性[24]。

中藥足浴療法作為中醫(yī)傳統(tǒng)特色外治法中的組成部分，在治療該病上有其獨特認識和優(yōu)勢[25]，主要借助藥物及熱量刺激足部穴位，從而促使血液循環(huán)加快，藥物中的有效成分被皮膚、毛囊等吸收后隨著經(jīng)絡(luò)氣血的運行而發(fā)揮治療作用[22]。同時又依靠蒸發(fā)散熱，使得患兒發(fā)汗散熱以達到降溫效果，療效肯定[12]。

本研究共納入15 篇文獻，涉及1754 例患兒，結(jié)果表明，中藥足浴治療小兒外感發(fā)熱對比西醫(yī)常規(guī)治療在有效率、痊愈率、治療1、4、24h 后體溫下降變化均優(yōu)于對照組。但仍存在以下問題：（1）所納入研究的部分樣本量較少且均為中文文獻，整體文獻質(zhì)量級別不高，可能會影響結(jié)果檢驗的有效性。其中15篇文獻均未具體說明分配隱藏，僅有1 篇文獻涉及雙盲法。（2）每個研究中使用的診斷標準、療效評價標準未能統(tǒng)一。（3）足浴方藥組成各異、干預(yù)時間及水溫未統(tǒng)一標準，導(dǎo)致本研究異質(zhì)性較大。（4）所納入的文獻均未對不良反應(yīng)進行具體描述，可能影響療效的真實性?？傊?，本次結(jié)論仍需嚴謹?shù)母哔|(zhì)量的文獻研究來證實。