程凱,石宇,劉冬蓮 綜述,蔣剛 審校
610041 成都,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床藥學(xué)部(程凱、蔣剛),婦科腫瘤中心(石宇);621600 四川 綿陽,鹽亭縣腫瘤醫(yī)院 藥械科(劉冬蓮)
婦科腫瘤的發(fā)病率正呈現(xiàn)出令人擔(dān)憂的升高趨勢[1],其中,宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見的三大婦科惡性腫瘤,據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2018年其發(fā)病數(shù)分別為57.0萬、29.5萬和38.2萬,死亡人數(shù)分別為31.1萬、18.5萬和9.0萬,嚴重威脅女性健康[2]。目前,婦科腫瘤的治療以手術(shù)、放療及化療綜合治療為主,但經(jīng)綜合治療后,仍存在較高的復(fù)發(fā)率和耐藥率,因此,需要新的治療手段進一步來提高婦科腫瘤的治療效果。近年來,程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)通路的免疫治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的一大熱點,相關(guān)藥物已在黑色素瘤[3-4]、非小細胞肺癌[5]、胃癌[6]等疾病的臨床治療中表現(xiàn)出明顯的療效,也有研究開始探討這類藥物在婦科腫瘤的臨床應(yīng)用。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在婦科腫瘤的研究進展作一綜述。
PD-1最早由日本學(xué)者Ishida在小鼠凋亡的T細胞中發(fā)現(xiàn)[8],屬于CD28家族,主要表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞等免疫細胞膜表面,發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[9]。其配體PD-L1常表達于各種腫瘤細胞[10-12],腫瘤細胞激活PD-1/PD-L1的抑制信號通路,抑制T細胞的活化,形成適合腫瘤細胞生長的免疫微環(huán)境[13]。因此,針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體(抑制劑)能使T細胞恢復(fù)免疫活性,增強免疫應(yīng)答,提高免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的能力,成為了近年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破。目前已有4種抗PD-1抗體在國內(nèi)上市,即帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗。同時,也有3種抗PD-L1抗體在國外上市,即阿特珠單抗、阿維單抗、度伐魯單抗。這些藥物針對PDL-1高表達、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(microsatellite instability-high,MSI-H)、DNA錯配修復(fù)功能缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)、腫瘤浸潤淋巴細胞、腫瘤突變負荷高的患者表現(xiàn)出更理想的療效[14]。
卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤,大部分患者最終會發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后患者往往發(fā)生耐藥,預(yù)后不良[15]。因此,探索免疫治療在卵巢癌中的應(yīng)用尤為重要。Zhang等[16]對186例晚期卵巢癌患者的標本進行了免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)卵巢癌伴有T細胞浸潤的患者中位無進展生存期(median progression-free survival,mPFS)和中位總生存期(median overall survival,mOS)分別達到22.4個月和50.3個月,而不伴有T細胞浸潤的患者mPFS和mOS僅有5.8個月和18.0個月,伴有T細胞浸潤的患者預(yù)后明顯更好,這也揭示了腫瘤免疫微環(huán)境在卵巢癌預(yù)后中的意義。研究提示PD-L1在卵巢癌表達的陽性率為43.0%~70.7%[17-19]。相關(guān)研究也提示PD-L1表達與腫瘤內(nèi)CD8+T細胞計數(shù)呈負相關(guān),PD-L1抑制了具有抗腫瘤活性的CD8+T細胞,從而導(dǎo)致PD-L1高表達的卵巢癌患者預(yù)后更差[19-20]。因此,抑制PD-1/PD-L1通路可作為卵巢癌治療的一個新思路。
臨床研究方面,Hamanishi等[21]開展了一項單中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗,20名進展或復(fù)發(fā)的鉑耐藥卵巢癌患者接受了納武利尤單抗治療,每2周一次,每次1 mg/kg或3 mg/kg,最多輸注48次或直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示,患者客觀應(yīng)答率(objective response rate,ORR)為15%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為45%,mPFS為3.5個月,mOS為20.0個月。另一項Disis等[22]開展的研究納入125名難治性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,接受PD-L1抑制劑阿瓦魯單抗治療,每2周一次,每次10 mg/kg,直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,結(jié)果顯示,ORR為9.6%,mPFS為11.2個月。同時,研究者也在探索PD-1/PD-L1抑制劑與其他藥物聯(lián)合治療卵巢癌的療效。Liao等[23]的研究觀察27例鉑耐藥的卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者,帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑進行治療,結(jié)果顯示ORR為13.0%,DCR為78.2%,mPFS為4.6月。TOPACIO研究[24]觀察60例鉑耐藥卵巢癌患者,帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利進行治療,ORR為18.3%,DCR為65.0%。MEDIOLOA研究[25]觀察32例鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者,度伐魯單抗聯(lián)合奧拉帕利進行治療,ORR為63.0%。目前也有奧拉帕利聯(lián)合度伐魯單抗和貝伐珠單抗用于卵巢癌一線和維持治療的DUO-O研究正在開展[26]?;谝陨涎芯?,NCCN指南目前已推薦帕博利珠單抗可以嘗試用于MSI-H或dMMR的卵巢癌復(fù)發(fā)患者,因此,在手術(shù)、化療等治療手段效果不理想的情況下,可考慮對于這類患者嘗試免疫治療。
盡管隨著宮頸癌篩查工作的開展,宮頸癌在美國的發(fā)病率已呈現(xiàn)下降,但在亞洲人群中仍呈現(xiàn)很高的發(fā)病率[27]。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者,以鉑類為主的化療方式是常規(guī)的選擇,但整體療效并不理想。盡管貝伐珠單抗也顯示出了一定的療效,但對于這些患者,一旦病情進展,選擇的藥物仍然很少[28],因此,有必要探索免疫相關(guān)藥物在宮頸癌的應(yīng)用。Heeren等[29]的研究發(fā)現(xiàn),PD-L1彌漫性表達的宮頸癌患者比邊緣性表達的患者預(yù)后更差,這提示了PD-L1在宮頸癌免疫逃逸中可能扮演了一個重要的角色。Zhang[30]與韓麗萍等[31]的研究顯示,PD-L1的陽性表達率在宮頸癌組織高達81.3%,明顯高于正常宮頸組織PD-L1的表達率,提示抑制PD-1或PD-L1有可能成為宮頸癌免疫治療的新策略。
臨床研究方面,KEYNOTE-028研究[32]納入24例PD-L1表達陽性的宮頸癌患者,接受帕博利珠單抗的治療,每次10mg/kg,每2周1次,用藥24個月或直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,結(jié)果顯示,ORR為17.0%,DCR為30.0%,mPFS為2.0個月,mOS為11.0個月。KEYNOTE-158研究[33]納入98例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者,其中83%的患者PD-L1表達陽性,接受帕博利珠單抗的治療,每次200 mg,每3周1次,直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,結(jié)果顯示,ORR為13.3%,DCR為30.6%,mPFS為2.1個月,mOS為9.4個月?;谝陨涎芯?,NCCN指南推薦帕博利珠單抗為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌伴有PD-L1陽性、MSI-H或dMMR患者二線治療的優(yōu)先選擇[27]。因此,免疫治療可考慮作為此類患者二線治療的選擇方案之一。
根據(jù)子宮內(nèi)膜癌基因組特點,可將子宮內(nèi)膜癌分為四種類型,即POLE突變型、MSI高突變型、高拷貝數(shù)型、低拷貝數(shù)型[34]。約12%以上的子宮內(nèi)膜癌基因型中含有POLE突變[35],而30%以上的基因型中呈現(xiàn)MSI[36],這兩種突變型子宮內(nèi)膜癌的腫瘤突變負荷較高[34];同時,F(xiàn)lorine等[37]的研究結(jié)果顯示,POLE突變型與MSI高突變型子宮內(nèi)膜癌組織中PD-1的表達率分別為73%和69%,PD-L1的表達率分別為100%和71%。因此,這兩種突變型最有望從PD-1/PD-L1抑制治療中受益。
臨床研究方面,PD-1/PD-L1抑制劑用于PLOE突變型子宮內(nèi)膜癌的研究目前僅有個案報道,1例接受帕博利珠單抗與2例接受納武利尤單抗治療的患者均取得了明顯的療效[38-39]。Le等[40]的研究顯示帕博利珠單抗對于dMMR腫瘤的療效顯著高于錯配修復(fù)功能完善的腫瘤,15例具有dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者接受帕博利珠單抗治療,ORR達到53.3%,DCR達到73.3%[41]。同時,Makker等[42]的研究觀察了帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療23例晚期子宮內(nèi)膜癌患者的療效,ORR達到39.6%,DCR達到86.8%,顯示了抗PD-1/PD-L1藥物與靶向藥物聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的巨大潛力。基于以上研究,NCCN指南推薦帕博利珠單抗與樂伐替尼聯(lián)合作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的治療方案之一,帕博利珠單抗單藥也作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者伴有MSI-H或dMMR的治療方案之一[43]。因此,對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌,在化療與激素治療效果不理想的情況下,結(jié)合患者免疫檢查點情況,可考慮嘗試給予免疫治療。
滋養(yǎng)細胞腫瘤的主要治療方式是化療,大部分患者可通過化療而治愈,但仍有0.5%~5.0%的患者因發(fā)生多藥耐藥而死亡,因此,需要尋找新的治療方式延長患者的生存期[44]。PD-L1在滋養(yǎng)細胞腫瘤中普遍而強烈的表達,提示該配體可能參與了滋養(yǎng)細胞腫瘤的免疫逃逸過程[45-46]。
臨床研究方面,目前尚缺乏與滋養(yǎng)細胞腫瘤相關(guān)的大規(guī)模臨床研究,僅Ghorani報道了4例高危且多藥耐藥的滋養(yǎng)細胞腫瘤患者,均具有PD-L1的高表達,經(jīng)過帕博利珠單抗治療后,均取得了較好的療效[44]。基于以上研究,NCCN指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗等PD-1或PD-L1抑制劑可嘗試用于耐藥的滋養(yǎng)細胞腫瘤患者[47]。因此,在標準化療方案治療效果不理想的情況下,免疫治療可嘗試用于PD-L1表達的耐藥滋養(yǎng)細胞腫瘤患者。
轉(zhuǎn)移性外陰癌的5年生存率僅有17%[48],對于這類患者可考慮行免疫治療[1]。Jacek等[49]的研究檢測84例外陰鱗狀細胞癌標本,PD-L1表達陽性率為32.1%,提示部分外陰癌可能對免疫治療有效。
臨床研究方面,目前尚缺乏與外陰癌相關(guān)的大規(guī)模臨床研究。但由于帕博利珠單抗是FDA第一次基于特定生物標志物而非腫瘤來源的獲批,因此,NCCN指南推薦帕博利珠單抗作為外陰鱗癌伴有PD-L1陽性或MSI-H或dMMR患者二線治療的一個選擇[48]。同時,對于外陰惡性黑色素瘤,F(xiàn)DA已率先批準帕博利珠單抗與納武利尤單抗用于這類疾病的治療,NCCN指南也推薦PD-1抑制劑是轉(zhuǎn)移性或不可切除的惡性黑色素瘤的首選治療方式之一[50]。因此,結(jié)合患者免疫檢查點情況,免疫治療可考慮作為外陰癌治療可選方案之一。
綜上所述,作為一種新型靶點的藥物,PD-1/PD-L1抑制劑已成為目前備受矚目的抗腫瘤藥物,其主要優(yōu)勢是能通過激活自身免疫系統(tǒng),產(chǎn)生持續(xù)性的免疫應(yīng)答去控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前,已有臨床研究在不斷探索PD-1/PD-L1抑制劑在婦科腫瘤的應(yīng)用,具體見表1,PD-1/PD-L1抑制劑也成為了多種婦科腫瘤NCCN指南推薦的藥物之一,但研究多集中于耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療,對于PD-1/PD-L1抑制劑在新輔助、術(shù)后輔助等早期患者的應(yīng)用,以及與化療藥物、靶向治療藥物等聯(lián)合使用的問題,都值得深入探討。期待免疫治療在婦科腫瘤的治療中發(fā)揮越來越重要的作用,配合各種治療手段,延長患者的生存期及改善患者生活質(zhì)量。
表1 PD-1/PDL-1抑制劑在婦科腫瘤的臨床研究
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