林陳心子，王珉珉，袁浩洋，吳金鴻

（1.蘇州大學蘇州醫(yī)學院，江蘇 蘇州 215006；2.昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650031）

頭頸部鱗狀細胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是我國常見的惡性腫瘤之一。由于其臨床癥狀并不明顯，因此患者在確診時病情大多已經進展至中晚期。其中約60%的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌會出現(xiàn)復發(fā)或轉移（recurrent/metastatic，R/M）。近年來，相關治療手段日趨豐富，除常規(guī)手術及放化療外，目前的相關臨床研究仍集中在尋求新的藥物靶點上，以求進一步提高療效。其中，免疫治療的發(fā)展為頭頸部鱗癌患者未來的個體化治療指明了新的方向，但患者的中位生存期（Overall Survival，OS）仍不容樂觀。目前，程序性細胞死亡受體（programmed cell death-1，PD-1）及 其 配 體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相關的免疫治療在復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（R/M HNSCC）患者的治療中已顯示出較好的應用前景[1]。2016 年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了PD-1 緩聚劑帕博利珠單抗（Keytruda，pembrolizumab）的臨床應用，主要是用于治療在含鉑化療期間或化療之后，依舊出現(xiàn)疾病進展的R/M HNSCC 患者。其批準依據是KEYNOTE-048 的全球關鍵性Ⅲ期臨床試驗成果。該試驗顯示，帕博利珠單抗與化療結合治療可以改善患者的總體生存率（Overall Survival，OS），且安全性良好。2020 年，帕博利珠單抗藥物已獲中國國家藥監(jiān)局(NMPA) 批準使用，規(guī)定其可用于治療PD-L1 聯(lián)合陽性評分（CPS）≥20 分且不可切除的R/M HNSCC患者。本文就帕博利珠單抗在HNSCC 治療中應用的研究進展作簡要綜述。

1 PD-1 靶點與帕博利珠單抗的分子作用機制

PD-1 抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），其可通過阻止PD-1 與某些腫瘤細胞上的配體結合，提高身體對腫瘤細胞的免疫反應。T 細胞表面的PD-1 與腫瘤細胞表面表達的PD-L1結合，會促使腫瘤生長，而PD-1 抑制劑可通過阻斷PD-1/PD-L1 的結合，激起免疫反應，從而起到抗腫瘤的作用[2-4]。帕博利珠單抗是一種能夠抑制PD-1 和PD-L1 結合的人源化單克隆IgG4 抗體，它能夠激活T淋巴細胞，使其對腫瘤產生殺傷作用[5-10]。其對腫瘤的反應速度和療效持久，對腫瘤有很好的抑制作用。

2 帕博利珠單抗在HNSCC 治療中的應用

大量的研究表明，帕博利珠單抗在HNSCC 治療中的應用效果較好。見表1。

表1 帕博利珠單抗治療相關研究結果

2.1 帕博利珠單抗治療HNSCC 的大型研究

2.1.1 KEYNOTE-048 KEYNOTE-048 是一項全球多中心前瞻性的Ⅲ期臨床研究，該研究對比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療和經典標準EXTREME 方案（西妥昔單抗+ 鉑類+ 氟尿嘧啶）治療R/M HNSCC 的療效。KEYNOTE-048 的Ⅲ期臨床研究結果顯示，帕博利珠單抗在CPS ≥1 分的患者群體中應用，可帶來長期的生存獲益。為進一步確定PD-L1 表達對結果的預測價值，Burtness[5]對KEYNOTE-048 的PD-L1 亞組進行了療效分析。在使用帕博利珠單抗治療的患者中，PD-L1 CPS ＜1 組 的OS 為11.3 個 月，CPS 1-19 組的OS 為10.1 個月。隨著PD-L1 表達的增加，帕博利珠單抗化療的療效也有所增加。一項在日本進行的回顧性隊列研究得到了相似的結論，該研究旨在確定帕博利珠單抗治療方案的真實治療結果。結果顯示，帕博利珠單抗治療方案顯示出較高的應答率，ORR 為61.9%，患者生存獲益良好，1 年生存率為64.5%，1年無進展生存率（Progression-Free Survival，PFS）為54.9%，這與KEYNOTE-048 的報道結果相似。而且，當腫瘤細胞陽性比例評分（TPS）較高( ≥40%) 時，總生存率和無進展生存率均顯著提高。ECOG-PS 為0的R/M HNSCC 患者的生存率良好。

2.1.2 KEYNOTE-012 KEYNOTE-012 為 一 項IB 期多隊列研究，該研究補充了帕博利珠單抗在晚期實體腫瘤治療中的有效性和安全性。Tahara[6]報道了來自日本五個醫(yī)療中心R/M HNSCC 患者的研究結果，患者每3 周接受200 mg 帕博利珠單抗的治療?？傮w有效率為19%（95%CI：7-39）。OS 為11.6 個月（95%CI：4.7-17.7）。在相關報道的擴展隊列結果中，患者的6個月PFS 和ORR 分別為23% 和59%?？傮w而言，來自亞太地區(qū)的HNSCC 患者對帕博利珠單抗的耐受性良好，此藥應用后具有持久的抗腫瘤活性。有研究指出，PD-1 通路是HNSCC 重要的免疫檢查點，其已成為HNSCC 的有效治療靶點。

2.2 帕博利珠單抗治療耐藥的HNSCC

Fuereder[7]對鉑耐藥（鉑類化療結束后12 個月內疾病復發(fā)或無反應）的R/M HNSCC 患者進行DTX+P方案（1 小時內輸注多西紫杉醇75 mg/m2+ 帕博利珠單抗200 mg，每3 周輸注1 次，治療6 個周期，隨后進行帕博利珠單抗維持治療）治療的結果顯示，患者 的3 個 月ORR 為22.7%，1 年PFS 和OS 分 別 為27.3% 和68.2%。EORTC QLQ-30 生活質量調查顯示，患者的全身健康狀況、功能和癥狀評分均無明顯的下降，其咳嗽癥狀、對管飼和營養(yǎng)補充劑的依賴均有所改善。這證明了DTX+P 方案對于鉑耐藥的R/M HNSCC 患者而言是一種可行、安全、有效的治療方案。Bauml[8]得到了相似的臨床研究結果，其對鉑和西妥昔耐藥的R/M HNSCC 患者進行帕博利珠單抗治療（每3 周使用帕博利珠單抗200 mg）的結果顯示，患者的ORR 為16%（95%CI：11%-23%），PFS 為2.1 個月，OS 為8 個月。Sacco[10]對HNSCC 患者進行帕博利珠單抗+ 西妥昔單抗治療（每3 周靜脈注射200 mg 帕博利珠單抗，西妥昔單抗的初始劑量為每周靜脈注射400 mg/m2，之后改為每周靜脈注射250 mg/m2）的結果顯示，患者的6 個月ORR 為45%，OS 為18.4 個月。有研究指出，對既往未接受過PD-1 或EGFR 抑制劑治療的HNSCC 患者進行帕博利珠單抗和西妥昔單抗聯(lián)合治療可取得良好且持久的療效，治療后患者的總生存率較高。

2.3 帕博利珠單抗與西妥昔單抗治療R/MHNSCC

Cohen[9]將每3 周靜脈注射200 mg 帕博利珠單抗的患者作為帕博利珠單抗治療組，將接受標準劑量甲氨蝶呤、多西紫杉醇或西妥昔單抗靜脈注射治療的患者作為標準組。帕博利珠單抗治療組的OS 為11.6 個 月（95%CI ：8.3-19.5），標 準 組 為6.6 個 月（95%CI ：4.8-9.2），二者的12 個月總生存率分別為47%（95%CI ：34-58）和25%（95%CI ：16-37）。Burtness[5]對帕博利珠單抗化療與西妥昔單抗化療進行了亞組分析，PD-L1 CPS ＜1 組的OS 分別為11.3個月（帕博利珠單抗化療）和10.7 個月（西妥昔單抗化療），CPS 1-19 組的OS 分別為12.7 個月（帕博利珠單抗化療）和9.9 個月（西妥昔單抗化療）。這表明，與西妥昔單抗化療相比，帕博利珠單抗化療可顯著改善PD-L1 人群的總體生存率，可作為目前常規(guī)化療之外的輔助化療方案。

3 帕博利珠單抗的不良反應及治療策略

在腫瘤侵襲人體正常細胞的過程中，T 細胞會導致一種與自身免疫疾病相似的炎性疾病，即免疫相關性不良事件(immune-related adverse events，irAEs)[3]。帕博利珠單抗治療的主要副作用是疲勞、食欲不振、腹瀉、皮疹和瘙癢。在治療期間可能會引起內分泌方面的不良反應，如甲狀腺機能低下或亢進、垂體炎等，發(fā)生率約為9.1% ；部分患者可在治療2個周期后出現(xiàn)肝臟損害[4]。副反應可以在多個器官系統(tǒng)中同時出現(xiàn)，因此必須對可疑病例進行全面的評價，以明確原因或排除其他原因。帕博利珠單抗的常見不良反應及治療策略見表2。

表2 帕博利珠單抗的不良反應及治療策略

4 結語與展望

近幾年，國外開展了多項關于帕博利珠單抗治療晚期頭頸鱗癌和復發(fā)性頭頸鱗癌的臨床研究，研究結果表明使用帕博利珠單抗進行治療可以提高患者的療效。由于該藥在中國獲批的時間較短，目前相關數(shù)據仍存在局限性，并且多項臨床研究顯示帕博利珠單抗也存在一定的毒副反應，但不同于常規(guī)的化學療法，帕博利珠單抗的不良反應是由藥物引發(fā)的身體免疫反應所致，因此大多數(shù)研究者仍然認為帕博利珠單抗具有良好的耐受性和安全性。有研究表明，ECOG-PS為0 的R/M HNSCC 患者使用帕博利珠單抗進行治療可取得良好的效果，能夠有效提高其生存率。有學者認為，帕博利珠單抗可作為PD-L1 陽性腫瘤患者的首選治療方案，而對于PD-L1 表達較低或腫瘤復發(fā)的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療亦是合適的治療方法。

綜上所述，帕博利珠單抗的使用對于進展期頭頸鱗癌患者的治療具有重要意義；另外，考慮到帕博利珠單抗的費用效益比，值得通過研究尋找更多的帕博利珠單抗療效預測因子。對相關耐藥機制的深入研究可能有利于進一步提高頭頸鱗癌患者使用帕博利珠單抗的臨床獲益。筆者認為，隨著相關研究的不斷深入，帕博利珠單抗在頭頸鱗癌個體化治療中的應用具有光明的前景。