饒艷玲，黃 威

(1. 湖北省武漢市第五醫(yī)院，武漢 430050； 2. 湖北省武漢市第三醫(yī)院，武漢 430060)

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans of lower extremities, ASO)是以患肢麻木疼痛、間歇性跛行為表現(xiàn)的一組慢性缺血性疾病，存在微循環(huán)障礙、血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)較重特點，截肢率較高[1]?，F(xiàn)代西醫(yī)認(rèn)為，采用運動、飲食療法緩解動脈粥樣硬化，常規(guī)西藥改善血管微循環(huán)、抑制血栓形成，可有效治療ASO[2]。但ASO發(fā)生后機體下肢循環(huán)受阻導(dǎo)致免疫機制下降，抗感染能力減退，常規(guī)西藥難以控制反復(fù)發(fā)作的病情促使組織炎性反應(yīng)升高，導(dǎo)致患者遷延難愈[3]。中醫(yī)認(rèn)為ASO屬于“脫疽”范疇，血瘀是ASO的主要病理機制，貫穿疾病始終。在治療上根據(jù)補氣活血、化瘀通絡(luò)治則采用具有活血化瘀、清熱解毒等中藥，可從根本上治療ASO。此外，活血化瘀中藥內(nèi)有效成分具有多種生物特性和藥理功效，包括抗炎止痛、通絡(luò)化瘀、降黏糾溶等，在治療ASO中也取得良好進(jìn)展。研究顯示，近年相關(guān)補氣活血方被用于治療肺血栓栓塞、動脈粥樣硬化等循環(huán)系統(tǒng)疾病已取得顯著成果，其主要通過改善血管內(nèi)皮損傷及血流動力學(xué)指標(biāo)來實現(xiàn)臨床療效[4]。因在既往報道中已證實機體炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮機制及循環(huán)系統(tǒng)為ASO發(fā)病機制[5]，本研究于2017年3月至2018年9月采用補氣活血方對血瘀型下肢動脈硬化閉塞癥患者進(jìn)行治療，通過治療后患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、UA、尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(Urate transporter protein, UAT)水平差異探討其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年9月就診于湖北省武漢市第五醫(yī)院老年病科確診并收治入院治療的ASO患者72例，常規(guī)ASO控制及西藥治療患者作為對照組36例，控制療法聯(lián)合補氣活血方治療患者作為觀察組36例。對照組男性17例，女性19例，平均年齡(68.27±26.12)歲，；平均病程(31.28±7.15)個月；I期12例，II 期14例，III 期10例。觀察組男性19例，女性17例，平均年齡(69.22±26.03)歲，平均病程(31.01±6.59)個月；I期13例，II 期14例，III 期9例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得湖北省武漢市第五醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(WHWYLL-20170023)，患者及家屬知情并簽署同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會制定的《下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南》中ASO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)參照1990年中國中醫(yī)藥學(xué)會外科脈管專業(yè)委員會[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于血瘀證為ASO的主要病理機制，臨床患者主要表現(xiàn)為血瘀證型，故以血瘀證為中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。血瘀證：四肢麻木、發(fā)涼、固定刺痛，肢體出現(xiàn)瘀斑瘀點，手足部呈青紫色，舌質(zhì)暗紅，并伴有瘀點、瘀斑，脈弦澀或沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡65～85歲；為動脈粥樣硬化引起的下肢動脈閉塞；高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病控制理想；近期未使用免疫調(diào)節(jié)劑或激素類藥物；無其他惡性腫瘤或過敏性疾病。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

中途失訪；有手術(shù)適應(yīng)癥且需行手術(shù)；臨床研究過程中出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥者需進(jìn)行其他治療；合并房顫栓塞癥、血栓閉塞性脈管炎等其他循環(huán)障礙疾??；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重精神病或溝通障礙；依從性特別差或中途要求退出的受試者；并發(fā)心、肝、腎、肺嚴(yán)重疾病或休克、昏迷者；血標(biāo)本采集困難或標(biāo)本不正確。于治療出院后對患者隨訪1年記錄其短期疾病轉(zhuǎn)歸能力，隨訪期間72例患者無失訪，隨訪完成率達(dá)100%。

1.5 治療方法

對照組積極控制原發(fā)病，嚴(yán)格控制飲食，多進(jìn)行活動，改善微循環(huán)：每日1次口服阿司匹林腸溶片(天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021580，規(guī)格100 mg×12/片)100 mg和硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格75 mg×7片)75 mg；前列地爾注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084565，規(guī)格2 mL：10 μg×10支)20 μg溶于氯化鈉注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021678)500 mL中，靜脈點滴，每日1次；若局部出現(xiàn)壞疽或潰瘍，應(yīng)聯(lián)合局部清創(chuàng)和控制感染治療，分離壞死組織。

觀察組給予中西醫(yī)結(jié)合治療，在對照組基礎(chǔ)上煎服補氣活血方。方藥組成：生黃芪20 g，黨參20 g，丹參15 g，當(dāng)歸15 g，云苓10 g，桃仁10 g，郁金10 g，白豆蔻10 g，大黃10 g，車前子10 g，蜈蚣5 g，全蝎5 g，每劑100 mL，每日2劑，4周為1個療程，連續(xù)用藥1個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 治療前后影像學(xué)圖 采用Aquilion4多排螺旋CT機(日本東芝有限公司)，從腹主動脈腎動脈開口水平起，至踝關(guān)節(jié)下方停止對患者胸部進(jìn)行平掃和增強平掃，層距10 mm，電流250 mAs，電壓120 kV頻率進(jìn)行連續(xù)掃描直至顯示血管壁鈣化情況；再用高壓注射器行增強掃描；采用SUN圖像工作站進(jìn)行圖像重建，由兩名臨床經(jīng)驗5年以上?？漆t(yī)師在不清楚臨床病理情況下進(jìn)行比較。

1.6.2 hs-CRP、UA、UAT水平 分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，分離血清后于-70 ℃條件下保存；采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)檢測hs-CRP，hs-CRP試劑盒購自北京綠源伯德生物科技有限公司(貨號E-EL-H5134c)，使用方法嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行，由臨床經(jīng)驗5年以上專科醫(yī)師判斷；液相色譜法檢測UA、UAT水平，UA、UAT試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司(貨號GL1976)，使用方法嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行，由臨床經(jīng)驗5年以上?？漆t(yī)師判斷。

1.6.3 中醫(yī)疾病癥狀改善度 參照證候比較疼痛、冷感、麻木感、間歇性跛行、潰瘍愈合面積、愈合深度改善度。

1.6.4 臨床療效及證候積分減少率 分別對疼痛、冷感、麻木感、間歇性跛行、潰瘍愈合情況(面積、深度)進(jìn)行計分，通過無、輕、中、重、特重依次評分為0、1、2、3、4分，所有相加得證候積分，總分越高說明越嚴(yán)重；證候積分減少率(%)=(治療后證候積分-治療前證候積分)/治療前證候積分×100%。顯效：證候積分減少率>70%，臨床癥狀體征顯著減少，踝肱指數(shù)(ABI)>0.9；有效：證候積分減少率30%～70%，臨床癥狀體征有所減少，0.15分為有效組，≤5分為無效組；比較有效組和無效組患者h(yuǎn)s-CRP、UA、UAT水平。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，采用聚類分析和因子分析對四診信息進(jìn)行歸納，Spearman相關(guān)系數(shù)分析hs-CRP、UA、UAT水平與ASO臨床特征相關(guān)性，ROC曲線建立hs-CRP、UA、UAT水平預(yù)測ASO短期轉(zhuǎn)歸能力模型，數(shù)據(jù)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后影像學(xué)檢查圖

圖1示，治療前可見右側(cè)明顯腘動脈閉塞，治療后顯示下肢動脈及其分支清晰且無閉塞發(fā)生。

圖1 影像學(xué)檢查圖

2.2 治療前后hs-CRP、UA、UAT水平比較

表2示，治療前2組hs-CRP、UA、UAT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組hs-CRP、UA、UAT水平優(yōu)于治療前(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2 hs-CRP、UA、UAT水平比較

2.3 疾病癥狀改善度比較

表3示，治療后觀察組疼痛、冷感、麻木感、間歇性跛行、潰瘍愈合面積、愈合深度改善度高于對照組(P<0.05)。

表3 疾病癥狀改善度比較分)

2.4 臨床療效比較

表4示，治療后觀察組無效率低于對照組(P<0.05)，且臨床療效率高于對照組(P<0.05)。

表4 臨床療效比較[例(%)]

2.5 隨訪1年 hs-CRP、UA、UAT水平比較

表5示，對所有治療后的患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，觀察組、對照組生存質(zhì)量評分>5分例數(shù)分別為32、13例(t=21.392，P<0.001)，總有效45例(占比62.50%)，總無效27例(占比37.50%)，有效組hs-CRP、UA、UAT水平優(yōu)于無效組(P<0.05)。

表5 hs-CRP、UA、UAT水平比較

2.6 hs-CRP、UA、UAT水平與ASO患者臨床癥狀相關(guān)性分析

表6示，hs-CRP、UA、UAT水平與ASO患者臨床癥狀均呈相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。

表6 hs-CRP、UA、UAT水平與ASO患者臨床癥狀相關(guān)性比較

2.7 hs-CRP、UA、UAT預(yù)測ASO短期病情轉(zhuǎn)歸的ROC曲線分析

表7圖2示，hs-CRP、UA、UAT聯(lián)合檢測對ASO短期轉(zhuǎn)歸能力的預(yù)測檢測高于單獨檢測(P<0.05)。

表7 hs-CRP、UA、UAT預(yù)測ASO短期疾病轉(zhuǎn)歸效能指標(biāo)比較

圖2 hs-CRP、UA、UAT預(yù)測ASO短期疾病轉(zhuǎn)歸的ROC曲線

3 討論

ASO患者體內(nèi)由于缺氧、感染、血液高濃度等引起血管內(nèi)皮損傷，提高纖維蛋白分解酶(Fibrinolytic enzyme)的作用效果；同時炎癥反應(yīng)的發(fā)生會刺激機體激活的炎癥細(xì)胞釋放大量介質(zhì)而影響hs-CRP水平。周志向等文獻(xiàn)顯示，hs-CRP作為誘導(dǎo)機體局部炎性反應(yīng)的重要炎性介質(zhì)，其值升高對ASO的發(fā)生及病情加重有重要作用[8]。另有學(xué)者指出，炎癥介質(zhì)可破壞心臟補體系統(tǒng)，致使血管內(nèi)膜損傷加劇，從而使血栓發(fā)病風(fēng)險增加[9]。本研究中ASO患者h(yuǎn)s-CRP表達(dá)上調(diào)，提示ASO患者體內(nèi)炎性應(yīng)激反應(yīng)較強。UA是嘌呤的最終代謝產(chǎn)物，人在正常狀態(tài)下其血液中含量較低，當(dāng)機體存在纖維溶解活動時其血液中含量明顯升高，說明該值可提示正常細(xì)胞功能紊亂。UAT可調(diào)節(jié)全身尿酸鹽穩(wěn)態(tài)，且已被證實與UA為協(xié)同作用，是共同反映微循環(huán)的良好指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，補氣活血方治療后ASO患者h(yuǎn)s-CRP、UA、UAT水平改善程度高于對照組，提示補氣活血方治療ASO可顯著降低炎性因子，調(diào)節(jié)全身微循環(huán)。

經(jīng)絡(luò)“內(nèi)屬于臟腑，外絡(luò)于肢節(jié)”，氣血運行正常是維持肢體運動的主要機制之一[11]。ASO屬于中醫(yī)學(xué)“脫疽”“消渴”范疇，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為ASO病因由七情、飲食、勞倦等因素為主，加以臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血津液阻滯成瘀引起。臨床中ASO患者大多正氣虧虛，久病多虛多瘀，氣血運行不暢，導(dǎo)致肢體出現(xiàn)麻木、壞死等癥狀。治療主要以化痰祛邪、消腫止痛為主，養(yǎng)陰扶正、益氣生津為輔[12]。補氣活血方具有益氣養(yǎng)血、通絡(luò)止痛等作用，對治療ASO具有顯著作用優(yōu)勢。方中生黃芪、黨參、當(dāng)歸均具有較強的活血化瘀功能，可抗炎并顯著降低hs-CRP水平。丹參、云苓具有改善微循環(huán)、抗凝血和細(xì)胞保護(hù)功能。陳麗芳等研究指出，丹參可通過與抗凝血酶結(jié)合而抑制凝血酶活性，使UA水平在血液高凝狀態(tài)下降低，血液微循環(huán)得到改善[13]。桃仁、郁金、白豆蔻、大黃、車前子等除抗炎作用外，亦能抗應(yīng)激、抗氧化、抑制促纖維化因子形成及膠原沉積，從而對降低UA水平而保護(hù)血管內(nèi)皮DNA、維持機體免疫功能具有積極作用。蜈蚣、全蝎等蟲類藥可提高免疫力和活血化瘀功能并能疏經(jīng)通絡(luò)[14]。方中藥物共同搭配可調(diào)節(jié)正常血脂，避免形成動脈粥樣硬化；且抑制UAT異常升高，降低尿酸微結(jié)晶沉積而保護(hù)血管內(nèi)皮，進(jìn)一步降低機體炎癥反應(yīng)[15]。相關(guān)藥效試驗證實，補氣活血湯以辨證論治為主，但活血化瘀法貫穿始終，常配合靜脈滴注活血化瘀藥物能提高臨床療效[16]。同時相關(guān)毒理試驗顯示，大鼠灌胃補氣活血湯后胃脹、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率小，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[17]。本研究相關(guān)性及敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、UA、UAT水平與ASO臨床癥狀呈顯著相關(guān)性，且能預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸敏感指標(biāo)，提示血清炎癥反應(yīng)、體內(nèi)微循環(huán)間密切相關(guān)，證實hs-CRP、UA、UAT水平的改善能體現(xiàn)補氣活血方的治療效果。

綜上，hs-CRP、UA、UAT是診斷ASO發(fā)生發(fā)展的敏感性指標(biāo)，ASO患者采用補氣活血湯治療療效顯著，可降低血清hs-CRP、UA水平而提高UAT水平，改善患者微循環(huán)及免疫機制。