劉云娣，張 璐，孫偉鵬，楊 棟，林 潼，周小琦，魯 可，曾芳冬，石礎(chǔ)碩

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405)

高脂血癥特別是以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)或血清總膽固醇(total cholesterol, TC)的升高，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)重要的危險(xiǎn)因素[1]。近10年來(lái)，我國(guó)高脂血癥人數(shù)呈大幅度上升，并有低齡化趨勢(shì)[2-3]。他汀類(lèi)藥物能抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶，能夠降低TC和LDL-C，目前廣泛應(yīng)用于高脂血癥及冠心病的二級(jí)預(yù)防[4]。但其很多不良反應(yīng)的存在以及某些患者無(wú)法耐受該類(lèi)藥物，使其應(yīng)用受到限制[5-6]。因此，尋求更安全有效新的降脂藥物是當(dāng)前研究的一大熱點(diǎn)。

血脂康是從紅曲中提煉，采用高科技生物技術(shù)精制而成，主要成分為洛伐他汀及他汀類(lèi)同系物[7]。中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究(CCSPS)及相關(guān)證據(jù)證明[8-9]，血脂康也可能在冠心病二級(jí)預(yù)防中起到保護(hù)作用。他汀類(lèi)藥物部分化學(xué)結(jié)構(gòu)與HMG-CoA非常類(lèi)似，其對(duì)總膽固醇生物合成的限速酶—HMG-CoA還原酶有特異性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，可抑制體內(nèi)總膽固醇的合成，達(dá)到調(diào)脂的目的。該藥通過(guò)進(jìn)一步反饋調(diào)節(jié)，加速低密度脂蛋白的清除，降低TC。故該藥可顯著降低高脂血癥患者血漿 LDL-C和TC水平，且不良反應(yīng)較少[10]，對(duì)于曾出現(xiàn)他汀類(lèi)藥物不耐受的患者也可以耐受該藥[11]。因此，血脂康已被推薦作為他汀類(lèi)藥物治療的替代療法[12]。本研究擬對(duì)血脂康在冠心病合并高脂血癥患者中的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，發(fā)表語(yǔ)言限中英文。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷參照《2006美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACC)冠心病指南更新版》制定[13]；高脂血癥的診斷按照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》制定[14]；冠心病合并高脂血癥患者。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 患有家族性高膽固醇血癥、繼發(fā)性高脂血癥、餐后高脂血癥和嚴(yán)重肝腎疾病患者。

1.1.4 干預(yù)及對(duì)照措施 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組使用血脂康膠囊，對(duì)照組給予他汀類(lèi)藥物或安慰劑或無(wú)任何其他治療，2組不包含其他中醫(yī)藥干預(yù)措施。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 治療前后的血清總TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、LDL-C的變化以及患者的不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等，檢索時(shí)間為2017年3月之前。英文檢索主題詞為"cardiovascular disease" OR "CVD" OR "coronary heart disease"OR "CHD" OR "coronary artery disease" OR "CAD" OR "angina pectoris" OR "myocardial infarction" OR "acute coronary syndrome" and "hyperlipidemia" OR "hyperlipaemia" OR "hypercholesterolemia" OR "hypertriglyceridemia" OR "hyperlipoproteinemia" OR "cholesterol" and "Xuezhikang",中文檢索主題詞為“血脂康”“心血管病”“冠心病”“心絞痛”“心肌梗死”“高脂血癥”“高血脂”“高膽固醇血癥”“高甘油三脂血癥”“高脂蛋白血癥”“膽固醇”。

1.3 資料提取

圖1示，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取和評(píng)價(jià)資料，包括一般資料(作者、發(fā)表年限、研究對(duì)象的年齡等)、干預(yù)措施(給藥種類(lèi)、頻率、劑量等)及結(jié)局指標(biāo)等。兩名評(píng)價(jià)員分歧時(shí)協(xié)商解決達(dá)成共識(shí)，無(wú)法解決則第三方干預(yù)。研究篩選過(guò)程見(jiàn)PRISMA流程圖(http:// www. Prisma -statement.org)。

圖1 血脂康與安慰劑、他汀類(lèi)藥物對(duì)于TG療效比較

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》中對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及改良后的Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata V.13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)大小估計(jì)，相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%CI用于計(jì)算不良事件。標(biāo)準(zhǔn)化平均差(SMD)與95%CI用于計(jì)算連續(xù)性數(shù)據(jù)，如TG、TC、HDL-C和LDL-C。使用I2分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，采用漏斗圖評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚并進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索出相關(guān)文獻(xiàn)835篇，其中英文數(shù)據(jù)庫(kù)62篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)773篇，PubMed 2篇，EMBASE 23篇，Cochrane 19篇，CNKI 234篇，VIP 257篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)148篇，CBM 134篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)331篇，經(jīng)過(guò)篩選標(biāo)題和摘要再次排除449篇，剩余55篇。閱讀全文后，排除32篇缺乏相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文章，最后23個(gè)研究共6542名患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究的一般特征

表1示，共納入23個(gè)研究共包括6542名患者[8,15-36]，其中治療組3260例，對(duì)照組3229例。治療組干預(yù)措施為冠心病常規(guī)治療聯(lián)合使用血脂康膠囊，對(duì)照組在給予冠心病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，另給予他汀類(lèi)藥物或安慰劑或無(wú)任何其他治療，他汀類(lèi)藥物包括阿托伐他汀[15-17]、辛伐他汀[16-19]與安慰劑[8,22-36]。通過(guò)衡量TC、TG、HDL-C和LDL-C水平評(píng)定療效。此外，10篇文獻(xiàn)報(bào)道中無(wú)不良事件發(fā)生[8,21,23,29-30,32-36]，8篇文章中未提及不良反應(yīng)[17-18,20,22,24,26,28,31]，5篇文獻(xiàn)[15-16,19,25,27]報(bào)道的不良事件如下：2例治療組患者出現(xiàn)肌痛，5例治療組患者出現(xiàn)腹脹。2例阿托伐他汀組患者出現(xiàn)上腹不適，6例阿托伐他汀組患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，1例辛伐他汀組患者出現(xiàn)肌酸激酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，考慮與心肌和肝臟功能損傷有關(guān)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的23個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，Jadad評(píng)分高質(zhì)量文獻(xiàn)有7篇[8,17,19-20,25,27,31]。納入文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”，其中2個(gè)試驗(yàn)[25,31]具體說(shuō)明采用了隨機(jī)數(shù)字表法；所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏，有2個(gè)試驗(yàn)[8,15]交代使用了盲法；僅5個(gè)試驗(yàn)[8,19-20,25,31]具體報(bào)告了脫落人數(shù)和理由，只有1個(gè)試驗(yàn)采用意向性分析[8]；納入研究均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)，沒(méi)有其他偏倚來(lái)源。

2.4 結(jié)果分析

2.4.1 血脂康降低TG的效果 圖1示，共納入21個(gè)研究[8,15,17-25,27-36]包括6368個(gè)患者，研究間存在異質(zhì)性(I2=89.5%，P=0.000)。亞組分析評(píng)估了血脂康與不同他汀類(lèi)藥物對(duì)降低TG水平的影響。結(jié)果顯示，血脂康降低TG水平效果顯著，優(yōu)于安慰劑(SMD=-0.95, 95%CI[-1.28,-0.61])、辛伐他汀(SMD=-0.54, 95%CI[-0.93,-0.15])。血脂康在降低TG方面效果不如阿托伐他汀(SMD=0.94, 95%CI[-0.62,2.49])?？傮w結(jié)果表明，血脂康在降低TG水平方面比安慰劑、他汀類(lèi)藥物效果好(SMD=-0.69, 95%CI[-0.97,-0.41])，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 血脂康降低TC的效果 圖2示，共納入23個(gè)研究[8,15-36]包括6542名患者，研究間存在異質(zhì)性(I2=95.6%，P=0.000)。亞組分析評(píng)估了血脂康與不同他汀類(lèi)藥物對(duì)降低TC水平的影響。結(jié)果顯示，血脂康在降低TC方面療效顯著，優(yōu)于安慰劑(SMD=-1.23, 95%CI[-1.28,-1.17])和辛伐他汀(SMD=-0.29, 95%CI[-0.54,-0.04])，但與阿托伐他汀(SMD=-0.03, 95%CI[-0.29,0.22])相比未見(jiàn)明顯差異?？傮w結(jié)果表明，血脂康在降低TC水平方面較其他他汀類(lèi)藥物效果顯著(SMD=-1.13, 95%CI[-1.19,-1.08])。

圖2 血脂康與安慰劑、他汀類(lèi)藥物對(duì)于TC療效比較

2.4.3 血脂康升高HDL-C的效果 圖3示，共納入21個(gè)研究[8,15-25,28-36]包括6363名患者，研究間存在異質(zhì)性(I2=93.0%，P=0.000)。亞組分析結(jié)果顯示，血脂康與安慰劑(SMD=1.81, 95%CI[1.25,2.37])和辛伐他汀(SMD=0.25, 95%CI[0.02,0.49])比較對(duì)HDL-C升高有顯著效果。然而血脂康與阿托伐他汀(SMD=-0.07, 95%CI[-0.40,0.26])比較無(wú)明顯差異。總的結(jié)果表明，血脂康在增加HDL-C水平方面較他汀類(lèi)藥物效果好(SMD=1.10, 95%CI[0.76,1.44])。

圖3 血脂康與安慰劑、他汀類(lèi)藥物對(duì)于HDL-C療效比較

2.4.4 血脂康降低LDL-C的效果 圖4示，共納入22個(gè)研究[8,15-26,28-36]包括6485名患者，研究間存在異質(zhì)性(I2=94.2%，P=0.000)。亞組分析結(jié)果顯示，血脂康與安慰劑(SMD=-2.24, 95%CI[-2.78,-1.71])比較，降低LDL-C水平顯著，但效果不如阿托伐他汀(SMD=0.29, 95%CI[0.06,0.52])。然而血脂康與辛伐他汀(SMD=-0.01, 95%CI[-0.50,0.49])降低LDL-C療效比較中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傮w結(jié)果顯示，血脂康在降低LDL-C水平方面優(yōu)于他汀類(lèi)藥物(SMD=-1.35, 95%CI[-1.73,-0.96])。

圖4 血脂康與安慰劑、他汀類(lèi)藥物對(duì)于LDL-C療效的比較

2.4.5 發(fā)表偏倚 在與TG指標(biāo)有關(guān)研究中，經(jīng)Egger檢驗(yàn)(P=0.143>0.05)，說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚。在TC有關(guān)研究中，經(jīng)Egger檢驗(yàn)(P=0.393>0.05)，說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚。至于HDL-C、Egger檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，存在發(fā)表偏倚(P=0.904>0.05)。在與LDL-C指標(biāo)相關(guān)研究中，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(P=0.330>0.05)。

3 討論

本研究分析血脂康膠囊治療冠心病合并高脂血癥的療效。通過(guò)比較血脂康膠囊與安慰劑、辛伐他汀、阿托伐他汀的療效差異，結(jié)果顯示血脂康膠囊更具優(yōu)勢(shì)。血脂康組的患者血清TC、TG、LDL-C水平顯著降低，HDL-C水平升高?；谒☆?lèi)藥物種類(lèi)的亞組分析顯示，血脂康與辛伐他汀比較降低TG效果更佳，但效果不如阿托伐他汀。血脂康在降低TC方面療效顯著，優(yōu)于辛伐他汀，但與阿托伐他汀比較未見(jiàn)明顯差異。在降低LDL-C水平上，血脂康比阿托伐他汀效果好。血脂康升高HDL-C的效果明顯優(yōu)于辛伐他汀，與其他他汀類(lèi)藥物比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

紅曲作為藥物使用在我國(guó)已有一千多年的歷史，明代《本草綱目》記載：“紅曲，味甘、平，健脾、益氣、溫中， 釀酒可破血行藥勢(shì)。[37]”研究表明，小劑量的紅曲(相當(dāng)于5～7 mg洛伐他汀劑量)與20～40 mg純洛伐他汀具有相同的降低膽固醇效果[38-40]。然而現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果不一[41-43]，因此亟需采取有效的方法來(lái)保證中草藥的安全性和有效性。

血脂康是從紅曲中提煉精制而成。研究表明，血脂康膠囊不僅具備紅曲原有功效，也可以顯著調(diào)節(jié)血脂，改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防并阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，在降低CHD患者發(fā)生不良事件方面起到協(xié)同作用[44]。血脂康膠囊作用廣泛，包括與血管炎癥反應(yīng)抗衡，降低細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，切斷血管內(nèi)皮和單核細(xì)胞的黏附，從而使其能進(jìn)入內(nèi)皮下間隙[45-46]，阻止形成泡沫細(xì)胞及釋放炎癥細(xì)胞因子，降低CRP水平等[47-48]。

本研究不僅包括血脂康膠囊同安慰劑及其他藥物的比較研究，而且也評(píng)價(jià)了血脂康膠囊和他汀類(lèi)藥物的作用大小。然而本研究結(jié)果存在一定的局限性。22個(gè)納入研究在中國(guó)開(kāi)展并用中文發(fā)表，只有2項(xiàng)研究用英文發(fā)表，故可能存在發(fā)表偏倚。同時(shí)納入研究的總體方法學(xué)質(zhì)量不高，大多數(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有闡明分配隱藏和盲法，這對(duì)結(jié)果的真實(shí)性有負(fù)面影響。大部分納入研究的樣本量相對(duì)不足，未經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)和預(yù)分析且缺乏隨訪，故結(jié)果存在局限性。

綜上所述，血脂康在調(diào)節(jié)TC、 TG和LDL-C水平從而改善血脂異常方面效果顯著，值得臨床推廣，但仍需要大量大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。