實(shí)體器官移植術(shù)后結(jié)核病17例臨床分析

吳迪 范欣欣 林芬 劉毅萍 林忠惠 李學(xué)玲 黃明翔 陳曉紅

【摘要】 目的：探討實(shí)體器官移植術(shù)后結(jié)核病的臨床特征、診斷和治療。方法：回顧性分析福建省福州肺科醫(yī)院2011年1月-2018年12月收治的17例器官移植術(shù)后結(jié)核病患者的臨床資料并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果：17例患者中，癥狀輕微7例;主要表現(xiàn)咳嗽13例，氣促7例，發(fā)熱6例，頭痛2例，咯血1例。結(jié)核病種類：繼發(fā)性肺結(jié)核14例，血性播散性肺結(jié)核3例，結(jié)核性胸膜炎8例，結(jié)核性腦膜炎2例;9例（52.9%）患者侵犯2個(gè)以上器官。1例PPD試驗(yàn)陽(yáng)性，3例TSPOT.TB陽(yáng)性，血結(jié)核抗體無(wú)1例陽(yáng)性，細(xì)菌學(xué)和組織學(xué)檢查有助于診斷?；颊叱霈F(xiàn)癥狀到確診12～272 d，平均確診時(shí)間為52（23，65）d，治療總有效率為76.4%。結(jié)論：應(yīng)重視實(shí)體器官移植術(shù)后并發(fā)結(jié)核病，早期診斷和及時(shí)診治是降低死亡率的重要手段。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)核 實(shí)體器官 移植 感染 診斷 治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.023 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）22-00-04

[Abstract] Objective： To explore the clinical features， diagnosis and treatment of tuberculosis after solid organ transplantation. Method： The clinical data of 17 patients with tuberculosis after organ transplantation admitted to Fuzhou Pulmonary Hospital in Fujian province from January 2011 to December 2018 were retrospectively analyzed and the literatures were reviewed. Result： Among the 17 patients， 7 cases had mild symptoms， there were 13 cases of cough， 7 cases of shortness of breath， 6 cases of fever， 2 cases of headache and 1 case of hemoptysis. Tuberculosis types： secondary pulmonary tuberculosis in 14 cases， hemorrhagic disseminated pulmonary tuberculosis in 3 cases， tuberculous pleurisy in 8 cases， tuberculous meningitis in 2 cases， 9 patients （52.9%） invaded more than two organs. One patient was positive for PPD test， three patients were positive for TSPOT.TB， and no one was positive for blood tuberculosis antibody. Bacteriological and histological examination were helpful for diagnosis. The patient developed symptoms until diagnosis of 12-272 days， the average diagnosis time was 52 （23， 65） days， and the total effective rate of treatment was 76.4%. Conclusion： Attention should be paid to tuberculosis after solid organ transplantation. Early diagnosis and timely diagnosis and treatment are important means to reduce mortality.

[Key words] Tuberculosis Solid organ Transplant Infection Diagnose Treatment

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350008， China

與普通人群罹患結(jié)核病相比，實(shí)體器官移植（solid organ transplantation，SOT）患者罹患結(jié)核的診斷和治療仍然十分困難。由于強(qiáng)效免疫抑制的應(yīng)用，使得結(jié)核菌素試驗(yàn)（tuberculin skin tests，TST）、γ-干擾素釋放試驗(yàn)（interferon-γ assays，IGRA）容易出現(xiàn)假陰性或者不確定性的結(jié)果，而SOT術(shù)后結(jié)核病患者的病原學(xué)檢查陽(yáng)性率低，痰涂片多為陰性，且臨床表現(xiàn)常常不典型、缺乏特異性，故很難早期診斷[1-3]。由于抗結(jié)核藥物本身存在一定的毒副反應(yīng)，同時(shí)SOT術(shù)后患者需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，兩類藥物之間存在相互影響，使得SOT術(shù)后結(jié)核病的治療更加困難[4-5]。筆者總結(jié)了17例實(shí)體器官移植術(shù)后結(jié)核病患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該疾病診治的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2011年1月-2018年12月福建省福州肺科醫(yī)院收治的17例實(shí)體器官移植術(shù)后結(jié)核病患者的臨床資料。17例患者中，男16例，女1例;年齡28～76歲，平均（46.00±12.29）歲;均否認(rèn)結(jié)核病密切接觸史;吸煙指數(shù)：輕度吸煙（吸煙指數(shù)<200）3例，中度吸煙（吸煙指數(shù)≥200且<400）8例，重度吸煙（吸煙指數(shù)≥400）5例;器官移植類型：腎移植13例，肝移植2例，心臟移植2例;導(dǎo)致移植基礎(chǔ)病：慢性腎病尿毒癥13例，肝硬化失代償2例，擴(kuò)張性心肌病2例;合并基礎(chǔ)疾病情況：合并高血壓5例，合并糖尿病2例;器官移植術(shù)后到出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)間2～18年，平均10（5，15）年。使用免疫抑制劑種類包括：潑尼松、環(huán)孢素、麥考酚鈉腸溶片、雷公藤、布雷迪寧。

1.2 方法

收集17例患者的臨床特征（臨床癥狀、受累器官情況），實(shí)驗(yàn)室檢查（免疫學(xué)檢查及炎癥介質(zhì)：血結(jié)核抗體、PPD試驗(yàn)、血TB.T-SPOT試驗(yàn)、C反應(yīng)蛋白、血沉;細(xì)菌學(xué)檢查：痰結(jié)核菌涂片、痰分子生物學(xué)檢測(cè)（含DNA、RNA、基因芯片、Gene-Xpert）、痰結(jié)核菌培養(yǎng);組織病理學(xué)檢查），確診前病程及誤診情況，治療方法及預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)方法采用Excel統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

癥狀：起病隱匿，癥狀輕微7例，主要表現(xiàn)咳嗽13例，氣促7例，發(fā)熱6例，頭痛2例，咯血1例。結(jié)核病種類：繼發(fā)性肺結(jié)核14例，血性播散性肺結(jié)核3例，結(jié)核性胸膜炎8例，結(jié)核性腦膜炎2例。結(jié)核病播及>2種組織和器官者9例，以肺、胸膜、心包常見(jiàn)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

免疫學(xué)檢查及炎癥介質(zhì)：血結(jié)核抗體1例未查，余16例均陰性;PPD試驗(yàn)1例陽(yáng)性，2例未查，余14例均陰性;血TB.T-SPOT試驗(yàn)3例陽(yáng)性，余14例未查;血沉、C反應(yīng)蛋白5例均正常，余12例均高于正常。

細(xì)菌學(xué)檢查：痰結(jié)核菌涂片陽(yáng)性1例，余16例均陰性;痰分子生物學(xué)檢測(cè)（含DNA、RNA、基因芯片、Gene-Xpert）陽(yáng)性5例，余12例陰性;痰結(jié)核菌培養(yǎng)陽(yáng)性3例，余14例陰性。

病理學(xué)檢查：胸膜活檢病理肉芽腫炎伴灶性壞死，傾向結(jié)核2例，肺穿刺病理肉芽腫炎伴小灶性壞死，抗酸染色陽(yáng)性，符合結(jié)核1例。

2.3 確診前病程及誤診情況

患者出現(xiàn)癥狀到確診12～272 d，平均52（23，65）d，17例患者初步診斷均誤診為其他疾?。悍窝?、細(xì)菌性腦膜炎、肺真菌病、病毒性心包炎和淋巴瘤。

2.4 治療及預(yù)后

全部患者均聯(lián)合抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，肝及心臟移植受者視病情選擇抗結(jié)核治療方案：利福噴?。ɑ?qū)Π被畻钏岙悷熾拢?乙胺丁醇+左氧氟沙星（或莫西沙星）+阿米卡星;腎移植受者抗結(jié)核方案為：異煙肼+利福平（利福噴?。?乙胺丁醇[15～25 mg/（kg·次），3次/周]+左氧氟沙星（或莫西沙星），總療程為9～12個(gè)月，住院時(shí)間為12～125 d。病情好轉(zhuǎn)出院13例，病情加重、自動(dòng)出院3例，死亡1例。1例腦膜炎因腦疝死亡;3例因重度肝損傷，無(wú)法進(jìn)行有效的抗結(jié)核治療，轉(zhuǎn)院。住院治療總有效率為76.4%（13/17）。

3 討論

結(jié)核病，是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium tuberculosis complex），其中最為常見(jiàn)的是結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis，MTB）所引起的慢性、感染性疾病，同時(shí)也是全球第二大最常見(jiàn)的由感染致死的疾病[6]。結(jié)核分枝桿菌無(wú)處不在，主要通過(guò)氣溶膠空氣接觸傳播[7]，因而，這種疾病得以“高效”傳播，并“潛伏”于感染人體宿主體內(nèi)。WHO2018年的全球結(jié)核病報(bào)告（WHO TB Report 2018）指出，2017年全球新發(fā)病例約為1 000萬(wàn)例，死亡160萬(wàn)[8]。我國(guó)結(jié)核病患病人數(shù)僅次于印度和印度尼西亞，居世界第三位。

發(fā)病率及危險(xiǎn)因素：SOT受者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，SOT受者中活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率為1.2%～6.4%，而在結(jié)核疫情嚴(yán)重的地區(qū)，SOT受者的發(fā)病率可高達(dá)12%[1，9]。與普通人群相比，SOT受者的結(jié)核病發(fā)病率至少升高4倍以上，而在部分研究中，甚至可高達(dá)30倍[10-13]。與終末器官衰竭、未接受器官移植患者配對(duì)的病例對(duì)照研究中，SOT受者的結(jié)核病發(fā)病率仍然增加至少2倍[14]。文獻(xiàn)[13]報(bào)道，SOT術(shù)后結(jié)核病發(fā)病率與移植器官種類密切相關(guān)，肺移植后結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于其他器官移植。遺憾的是，本研究中無(wú)肺移植患者，故無(wú)法進(jìn)一步分析發(fā)病率與移植器官的關(guān)系。從文獻(xiàn)[15]報(bào)道來(lái)看，SOT術(shù)后結(jié)核原發(fā)感染，可以是在移植后罹患結(jié)核，也可以通過(guò)移植從實(shí)體器官供者中感染結(jié)核病。故目前建議在實(shí)體器官移植前需要對(duì)供體、受體進(jìn)行結(jié)核感染的雙向篩查。

目前已明確一些危險(xiǎn)因素，與SOT術(shù)后發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病存在相關(guān)性?？傮w來(lái)說(shuō)，罹患活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)與該地區(qū)結(jié)核病患病率的高低及其社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療健康狀態(tài)相關(guān)，常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素如：無(wú)家可歸、監(jiān)禁、吸煙、糖尿病、慢性腎病、營(yíng)養(yǎng)不良、與活動(dòng)性結(jié)核病患者密切接觸及免疫抑制藥物的使用[13，16-17]。糖尿病作為SOT術(shù)后罹患結(jié)核病的危險(xiǎn)因素，在本研究中并不明顯（2/17），但中重度吸煙的比例高達(dá)76.5%（13/17），故強(qiáng)烈提示中重度吸煙是SOT術(shù)后罹患結(jié)核病的高危因素。本研究中，未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病密切接觸史，考慮可能與我國(guó)結(jié)核感染高疫情相關(guān)，雖未發(fā)現(xiàn)在家庭、工作中存在活動(dòng)性結(jié)核病患者，但不能排除在公交車、地鐵等公共交通工具時(shí)存在接觸、進(jìn)而感染，有研究表明，部分SOT術(shù)后結(jié)核感染亦可能為“內(nèi)源性復(fù)燃”，但是缺乏器官移植前結(jié)核篩查的資料，故無(wú)法進(jìn)一步分析本研究中病例是否存在“內(nèi)源性復(fù)燃”可能。

臨床特點(diǎn)：SOT術(shù)后結(jié)核病的體征和癥狀通常與免疫功能正常的宿主不同。在移植受者中，較少出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗和體重減輕這樣典型的臨床表現(xiàn)。在一項(xiàng)研究中，91%的播散性病變患者和64%的局灶性病變患者出現(xiàn)了發(fā)熱[3]。SOT術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核病患者通常不存在影像學(xué)上典型的肺部空洞樣病變，與文獻(xiàn)[15]相似，故影像學(xué)改變的不典型亦增加了診斷的難度。雖然結(jié)核原發(fā)感染和“復(fù)燃”在正常和移植宿主均最常發(fā)生在肺部，但移植后約30%的病例是肺外感染，16%存在全身播散[3，18]，本研究提示，受累臟器大于2個(gè)的比例高達(dá)52.9%（9/17）。此外，在移植受者的結(jié)核病例中，不典型部位感染也很常見(jiàn)，包括化膿性肌炎，皮膚潰瘍，腱鞘炎，胃腸疾病和淋巴結(jié)炎。超過(guò)2/3的報(bào)道提示，移植受者出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核多發(fā)生在移植后第1年，平均發(fā)病時(shí)間為6～11個(gè)月[3，14]，但本研究結(jié)果顯示，罹患結(jié)核病距離實(shí)體器官移植的時(shí)間約10年，考慮可能與國(guó)內(nèi)外器官移植的類型及移植時(shí)的年齡相關(guān)，但也無(wú)法排除樣本量較小所致的偏倚。需要高度警惕移植后感染活動(dòng)性結(jié)核病，并盡可能早期診斷。從文獻(xiàn)報(bào)道及本研究病例資料來(lái)看，延遲診斷，十分常見(jiàn)。除了送檢咳嗽痰液或誘導(dǎo)痰外，通常還需要通過(guò)侵入性檢查來(lái)進(jìn)一步確診，包括氣管鏡檢查，支氣管肺泡灌洗術(shù)或支氣管肺活檢術(shù)，以及皮膚和軟組織受累部分局部活檢或膿液送檢[6]。送檢標(biāo)本，盡可能完善抗酸染色涂片及培養(yǎng)，并行分子生物學(xué)檢測(cè)，可以很好地提高陽(yáng)性率[19]，與本研究結(jié)果相似，且通過(guò)多種方法聯(lián)合，可以有效提高診斷效能。值得注意的是，本研究提示，由于免疫抑制劑的使用，免疫學(xué)檢查如血結(jié)核抗體、PPD試驗(yàn)及血TSPOT.TB試驗(yàn)陽(yáng)性率低下，故對(duì)于SOT術(shù)后疑似罹患結(jié)核感染的患者，免疫學(xué)檢查陰性并不能排除活動(dòng)性結(jié)核病，需要進(jìn)一步排查。

治療及預(yù)后：SOT術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核病的成功治療是可能的，但由于藥物毒性和藥物·藥物相互影響，往往充滿困難。在大多數(shù)情況下，SOT術(shù)后活動(dòng)性結(jié)核病患者一線治療建議與免疫功能正常的宿主相同：前2個(gè)月使用異煙肼、利福平（或利福布?。?、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四種藥物治療（“強(qiáng)化期”），然后是異煙肼和利福平再治療4個(gè)月（“持續(xù)期”）[6]。包括莫西沙星和左氧氟沙星在內(nèi)的氟喹諾酮類藥物在體外具有較強(qiáng)的抗結(jié)核活性，目前已被列為活動(dòng)性結(jié)核病治療的二線藥物。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)TB治療具有肝毒性或肝功能較差的移植患者，它們是優(yōu)先考慮的備選藥物[6]。建議每日服藥，每周2次或3次結(jié)核病治療會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]。治療移植后活動(dòng)性結(jié)核病的主要挑戰(zhàn)是潛在的肝毒性及涉及利福平和免疫抑制藥物之間的相互影響。盡管如此，由于利福類藥物具有強(qiáng)大的MTB滅菌活性，因此強(qiáng)烈推薦含有利福類藥物的方案。利福平是微粒體酶（P450-3A4）的強(qiáng)有力誘導(dǎo)劑，使用利福平時(shí)免疫抑制藥物很難維持的血藥濃度。免疫抑制藥物與利福平同時(shí)使用，發(fā)生排斥反應(yīng)的案例已被廣泛報(bào)道[18]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，在移植受者中成功使用利福平，但環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司的劑量必須至少增加2～5倍[19]。一種常見(jiàn)的選擇是用利福布汀替代利福平，因?yàn)樗哂信c利福平類似的抗MTB活性，但是對(duì)細(xì)胞色素P450-3A4的誘導(dǎo)劑效果要差得多，因此免疫抑制劑更容易維持有效、穩(wěn)定的血藥濃度。但總體來(lái)說(shuō)，目前在實(shí)體器官移植后結(jié)核病患者中使用利福布汀的臨床經(jīng)驗(yàn)仍然比較有限。然而，在HIV感染者中，含有利福布汀的方案的有效性似乎與含有利福平的方案沒(méi)有差別。無(wú)論利福平還是利福布汀，在利福霉素治療的開(kāi)始和結(jié)束時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)免疫功能水平。在沒(méi)有利福布汀的國(guó)家，用非利福霉素方案治療移植后結(jié)核病也有成功的文獻(xiàn)報(bào)道[18，21-22]。

在制定抗結(jié)核治療方案時(shí)，建議對(duì)所有藥物-藥物相互影響進(jìn)行審查，聯(lián)合使用的異煙肼，利福平和吡嗪酰胺的肝毒性大于單獨(dú)使用異煙肼，特別是在肝臟移植受者中[23]。最近的一項(xiàng)綜述指出，所有SOT術(shù)后結(jié)核病的患者，在抗結(jié)核治療中，肝損傷的發(fā)生率約為20%，而在肝移植受者中，這個(gè)比例高達(dá)27.5%[18]。本研究中除了腦膜炎以外，病情加重、自動(dòng)出院的3例均為重度肝損傷，因而，在整個(gè)結(jié)核病治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)所有移植受者的肝功能。全面督導(dǎo)治療（DOT）已被證明可提高結(jié)核患者的依從性和預(yù)后，并被推薦用于SOT受者。對(duì)于所有活動(dòng)性結(jié)核病的患者，特別是SOT患者，在制定方案時(shí)，建議多學(xué)科會(huì)診討論，特別是耐藥結(jié)核病或者藥物不耐受的SOT術(shù)后結(jié)核病患者來(lái)說(shuō)，多學(xué)科會(huì)診討論很有必要。

未來(lái)的研究和發(fā)展方向：由于免疫抑制會(huì)減弱PPD試驗(yàn)和TSPOT.TB試驗(yàn)的反應(yīng)，開(kāi)發(fā)新的不依賴于T細(xì)胞免疫的診斷技術(shù)將有助于篩查及臨床診斷，特別有助于減少供體來(lái)源的結(jié)核感染[24]。另一個(gè)研究方向是開(kāi)發(fā)新的作用機(jī)制、有效的抗結(jié)核藥物，臟器毒性低，且藥物相互影響少。新藥的問(wèn)世，將為器官移植供者和受體提供更為短程、安全、耐受性好的治療新方案。

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（收稿日期：2020-05-08） （本文編輯：馬竹君）