貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果

楊勇 寧尚福 陳華林

【摘要】 目的：研究貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果，以及對(duì)患者炎癥因子及腫瘤標(biāo)志物水平的影響。方法：選取2018年11月-2019年11月筆者所在醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的患者65例為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組33例，觀察組32例。對(duì)照組通過(guò)靜脈滴注順鉑及培美曲塞治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以靜脈滴注貝伐珠單抗注射液治療。觀察兩組患者治療有效率，治療前后腫瘤標(biāo)志物水平、炎癥水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療有效率90.62%，高于對(duì)照組的60.60%（P<0.05）;治療后觀察組CEA、CA153、CYFRA21-1均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后觀察組IL-2、IFN-γ高于對(duì)照組（P<0.05），IL-6低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液效果顯著，可穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞，改善炎癥，不增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗 惡性胸腔積液 IFN-γ 腫瘤標(biāo)志物

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）25-00-03

[Abstract] Objective： To study the effect of Bevacizumab as adjuvant therapy on malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer and its effect on the levels of inflammatory factors and tumor markers. Method： A total of 65 patients with non-small cell lung cancer and malignant pleural effusion treated in our hospital from November 2018 to November 2019 were selected as the study subjects. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group， 33 cases in the control group and 32 cases in the observation group. The control group was treated by intravenous drip of Cisplatin and Pemetrexed， and the observation group was treated by intravenous drip of Bevacizumab Injection on the basis of the control group. The effective rate of treatment， the level of tumor markers， the level of inflammation and the occurrence of adverse reactions before and after treatment were observed in both groups. Result： The effective rate of the observation group was 90.62%， which was higher than 60.60% of the control group （P<0.05）. After treatment， CEA， CA153， CYFRA21-1 in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， IL-2， IFN-γ in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， and IL-6 was lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab is effective in the adjuvant treatment on malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer， which can stabilize tumor cells， improve inflammation without increase adverse reactions.

[Key words] Bevacizumab Malignant pleural effusion IFN-γ Tumor markers

First-authors address： Wuchuan Peoples Hospital， Wuchuan 524500， China

肺癌是臨床上發(fā)病率及死亡率極高的惡性腫瘤，常見(jiàn)的病理類型是非小細(xì)胞肺癌，其發(fā)生發(fā)展快，并發(fā)癥多[1]。由于其解剖位置接近胸腔，癌細(xì)胞向胸腔浸潤(rùn)，故胸腔積液是最常見(jiàn)的并發(fā)癥[2]。在不斷的探索中，把化療藥物靜脈滴注、胸腔內(nèi)給藥對(duì)改善胸腔積液起到了一定的作用，但是對(duì)于緩解胸腔積液的效果有限。血管的連續(xù)完整性是腫瘤細(xì)胞獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要條件，貝伐珠單抗目前應(yīng)用于治療惡性腫瘤，主要作用是抑制血管的新生。故本次研究貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果及對(duì)患者炎癥因子及腫瘤標(biāo)志物水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月-2019年11月筆者所在醫(yī)院收治的非小細(xì)胞癌合并惡性胸腔積液的患者65例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均病理診斷為非小細(xì)胞肺癌并且合并惡性胸腔積液[3];（2）目前身體條件可以全身及局部使用化療藥物;（3）通過(guò)對(duì)患者機(jī)體條件的判斷，預(yù)期患者還可存活3個(gè)月以上;（4）可配合隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者疾病已經(jīng)發(fā)展至晚期，PS評(píng)分3～4分，不宜再進(jìn)行化療;（2）在本次研究期前3個(gè)月內(nèi)予其他的化療藥物治療;（3）中途脫落及死亡的病例;（4）具有胸腔穿刺的禁忌證及家屬不愿意行胸腔穿刺。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組33例，男21例，女12例;年齡50～69歲，平均（59.89±4.02）歲;腺癌16例，鱗癌14例，腺鱗癌3例;ⅢB期17例，Ⅳ期16例。觀察組32例，男20例，女12例;年齡51～70歲，平均（60.01±3.99）歲;腺癌17例，鱗癌13例，腺鱗癌2例;ⅢB期15例，Ⅳ期17例。兩組患者年齡、性別、分期等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且獲得患者家屬知情同意，簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均行B超胸腔定位檢查，進(jìn)行胸腔穿刺后留置中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行積液引流。兩組患者均采用常規(guī)方案，具體方案如下：靜脈滴注培美曲塞（廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：bzl011756，規(guī)格：0.2 g）500 mg/m2，順鉑（廠家：Hospira Australia Pty Ltd，批號(hào)：H20140372，規(guī)格：50 mg/50 ml）50～120 mg/m2。觀察組在此基礎(chǔ)上予貝伐珠單抗注射液[廠家：Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批號(hào)：S20120069，規(guī)格：100 mg×1瓶]15 mg/kg靜脈滴注。每3周給藥1次，連續(xù)治療3個(gè)周期。每周期進(jìn)行影像學(xué)測(cè)定胸腔積液的量，治療完成后連續(xù)隨訪4周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者治療有效率，治療前后腫瘤標(biāo)志物水平、炎癥水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）治療總有效率：完全緩解，胸腔積液在B超顯示下完全消失，隨訪的4周均未見(jiàn)胸腔積液;部分緩解，胸腔積液明顯減少，比入院時(shí)減少50%以上，隨訪過(guò)程中，連續(xù)4周均未再增多;無(wú)明顯變化，患者胸腔積液增加及減少均不超過(guò)50%;無(wú)效，患者胸腔積液明顯增多。治療有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%[4]。（2）腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：CEA、CA153、CYFRA21-1。治療前后抽取患者空腹5 ml靜脈血應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光方法進(jìn)行檢測(cè)。（3）炎癥水平指標(biāo)：IL-2、IFN-γ、IL-6，抽取患者胸腔積液6 ml利用ELISA方法進(jìn)行檢測(cè)。（4）記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較

觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療前CEA、CA153、CYFRA21-1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CEA、CA153、CYFRA21-1均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者炎癥水平水平比較情況

治療前兩組患者IL-2、IFN-γ、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組IL-2、IFN-γ高于對(duì)照組（P<0.05），IL-6低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，長(zhǎng)期大量吸煙被認(rèn)為是最重要的發(fā)病原因[5]。其發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分已經(jīng)發(fā)展為中晚期，已不能進(jìn)行手術(shù)切除。后期易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移位置為胸腔，引起惡性胸腔積液。腫瘤細(xì)胞在胸腔分化增殖，導(dǎo)致胸腔積液的量快速進(jìn)展，分泌腫瘤標(biāo)志物，引起局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重威脅患者生命。臨床上針對(duì)惡性胸腔積液，將鉑類化學(xué)藥物靜脈滴注、胸腔內(nèi)給藥是主要的治療方案[6]，但是對(duì)于胸腔積液的緩解仍然不理想?？紤]到腫瘤細(xì)胞的增殖需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送依靠連續(xù)完整的血管。將新生血管進(jìn)行抑制可以達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)。在臨床上，貝伐珠單抗是抑制血管新生的靶向治療藥物。應(yīng)用于輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果值得研究[7]。

貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，主要與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其受體，從而抑制內(nèi)皮因子的作用。內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液及淋巴循環(huán)[8]。貝伐珠單抗與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其受體阻斷腫瘤細(xì)胞新生血管的形成，阻礙腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)及氧氣的供應(yīng)，進(jìn)一步使已經(jīng)形成的腫瘤細(xì)胞死亡。

在本次研究中，觀察組治療有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液可以提高療效?？赡茉蚴琼樸K通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞DNA減少了腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，從而減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。在此基礎(chǔ)上貝伐珠單抗競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體后，減少了VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使腫瘤血管缺少VEGF的作用逐漸退化，使原已經(jīng)形成的腫瘤腫塊缺少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，腫塊進(jìn)一步縮小。從而減輕腫塊對(duì)淋巴管及血管的壓迫作用，促進(jìn)血液及淋巴回流，有助于減少胸腔積液[9]。

CEA、CA153、CYFRA21-1均屬于腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)。在本次研究中，治療后觀察組CEA、CA153、CYFRA21-1均低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化，穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞?？赡茉蚴牵樸K直接作用與腫瘤細(xì)胞增殖分化的中間步驟，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[10]。貝伐珠單抗作用于抑制VEGF與血管內(nèi)皮結(jié)合直接抑制了VEGF的作用，由于VEGF具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液及淋巴循環(huán)的作用，故當(dāng)VEGF的作用受到抑制后，進(jìn)一步減少了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液及淋巴循環(huán)，進(jìn)一步減少胸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少其分泌的CEA、CA153均減少，腫瘤細(xì)胞釋放的CYFRA21-1減少，故CEA、CA153、CYFRA21-1均減少[11]。

IL-2、IFN-γ具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，具有激活免疫細(xì)胞的作用，其數(shù)值越高，說(shuō)明患者免疫調(diào)節(jié)功能越好。IL-6是一種炎癥介質(zhì)，數(shù)值越高，說(shuō)明患者炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。在本次研究中，治療后觀察組IL-2、IFN-γ高于對(duì)照組（P<0.05），IL-6低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液可以增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，降低炎癥反應(yīng)?？赡茉蚴悄[瘤細(xì)胞數(shù)量減少，正常免疫細(xì)胞的增殖進(jìn)一步活躍，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ。IL-2、IFN-γ進(jìn)一步刺激B淋巴細(xì)胞等增殖，故而增加了IL-2、IFN-γ。免疫細(xì)胞的增殖提高患者機(jī)體天然免疫及后天免疫功能，大量的免疫細(xì)胞被激活，具有吞噬炎癥物質(zhì)的作用，故IL-6降低。

在本次研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。與張?jiān)佘姷萚12]研究一致?？赡茉蚴琼樸K直接作用與機(jī)體腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)一定程度的針對(duì)正常細(xì)胞，故引起患者脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)。但是貝伐珠單抗作用于腫瘤血管的形成，并未直接作用于腫瘤細(xì)胞，故兩者藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，貝伐珠單抗輔助治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液效果好，穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞，改善炎癥，不會(huì)增加不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2020-06-03） （本文編輯：郎序瑩）