鮑方進 馬冬春 劉潔 李孳 李東方 張雷 劉海清 吳玥 姚嵩 王慶 朱青青

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，根據(jù)WHO[1]估計，2019年全球結(jié)核病新發(fā)患者例數(shù)約1000萬例，死亡例數(shù)超過145萬例，是政府重點防控的傳染病之一，具有很高的投入產(chǎn)出比[2]。結(jié)核病以肺結(jié)核最為常見，其中涂陰肺結(jié)核由于診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，容易誤診和過診，是防控中的難點和熱點問題。2014—2018年，《安徽省結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》(以下簡稱“《信息管理系統(tǒng)》”)登記管理的肺結(jié)核患者中，涂陰肺結(jié)核患者占比較大(66.6%)，距離《“十三五”安徽省結(jié)核病防治規(guī)劃》要求的50%以下的目標(biāo)尚有差距；若要如期實現(xiàn)這一目標(biāo)，在不斷加大病原學(xué)陽性患者發(fā)現(xiàn)的同時，還需不斷提高縣級定點醫(yī)療機構(gòu)涂陰患者診斷的規(guī)范性。本研究通過組建省級診斷復(fù)核小組對安徽省6個縣級結(jié)核病定點醫(yī)院2019年4—5月登記的涂陰肺結(jié)核患者進行診斷復(fù)核，以了解縣級結(jié)核病定點醫(yī)院對涂陰肺結(jié)核患者的診斷現(xiàn)況，以及影響涂陰患者正確診斷的主要因素，為進一步準(zhǔn)確評價結(jié)核病疫情、改進防治措施提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

根據(jù)地域分布，采用方便抽樣方法，抽取皖南、皖中和皖北各2個縣級(潛山市、望江縣、霍邱縣、舒城縣、太和縣和臨泉縣)結(jié)核病定點醫(yī)院作為研究點。復(fù)核2019年4—5月6個縣級定點醫(yī)院登記的涂陰肺結(jié)核患者(含結(jié)核性胸膜炎，不含肺外結(jié)核)304例，剔除因患者資料不全、無胸部CT檢查等原因無法進行現(xiàn)場復(fù)核的患者24例，其余280例為現(xiàn)場復(fù)核對象，其中潛山市37例(13.21%)、望江縣22例(7.86%)、霍邱縣57例(20.36%)、舒城縣52例(18.57%)、太和縣31例(11.07%)和臨泉縣81例(28.93%)。男196例，女84例，男∶女=2.33∶1。男性年齡15～86歲，中位年齡為55.50歲；女性年齡10～87歲，中位年齡為55.00歲。職業(yè)以農(nóng)民為主，占比88.21%。

二、研究方法

1.現(xiàn)場復(fù)核內(nèi)容：患者的病案資料、胸部CT和實驗室檢查結(jié)果。病案資料包括患者基本情況、就診信息、既往史、檢查結(jié)果、診斷結(jié)果和治療情況；住院治療的患者需同步調(diào)取住院病歷。

2.胸部CT掃描圖像的調(diào)閱及評價：包括存檔片和放射科電腦調(diào)閱的片子，根據(jù)圖像對比度、圖像層次、投射野范圍、偽影、圖像標(biāo)識、體位、掃描部位、掃描圖像顯示情況及大小和尺寸設(shè)置百分制評分，60分及以上者為合格胸部CT，低于60分者為不合格。

3.痰標(biāo)本評價：合格痰標(biāo)本患者指初診時留取了3次痰(夜間痰、晨痰和即時痰)且按規(guī)范流程制作痰標(biāo)本；痰標(biāo)本制作是否規(guī)范由省級復(fù)核人員通過現(xiàn)場訪談、復(fù)述痰標(biāo)本制作和鏡檢過程獲取相關(guān)信息后進行評價。無3次痰(夜間痰、晨痰和即時痰)或唾液痰制成的痰標(biāo)本均為不合格痰標(biāo)本。

4.分子生物學(xué)檢測：包括初診時分子生物學(xué)檢測陰性和治療過程中開展過分子生物學(xué)檢測的患者。初診時分子生物學(xué)檢測陽性患者和在《信息管理系統(tǒng)》中已登記為病原學(xué)陽性的患者，不在本次復(fù)核范圍。治療過程中開展的分子生物學(xué)檢測結(jié)果作為患者涂陰肺結(jié)核診斷的進一步驗證。

5. 診斷性抗感染治療：指未能獲得結(jié)核病病原學(xué)依據(jù)，暫時不能確診也不能排除的疑似肺結(jié)核患者，為達到明確診斷的目的而采用的有針對性的診斷性抗感染治療；根據(jù)其對治療的效果進行綜合分析，為診斷提供參考?，F(xiàn)場復(fù)核以患者病案記錄為準(zhǔn)。規(guī)范的診斷性抗感染治療指未選用抗結(jié)核藥物和氟喹諾酮類、氨基糖苷類等具有明顯的抗結(jié)核活性藥品，進行不超過2周的抗感染治療，否則為不規(guī)范的診斷性抗感染治療。

6.現(xiàn)場復(fù)核：課題專家組討論設(shè)計了《涂陰肺結(jié)核患者現(xiàn)場復(fù)核表》，聯(lián)合安徽省胸科醫(yī)院組建省級現(xiàn)場復(fù)核小組，赴各調(diào)查點進行現(xiàn)場復(fù)核。復(fù)核小組由1名課題組負(fù)責(zé)人、1名臨床專家、1名影像學(xué)專家和1名實驗室專家組成，臨床和影像學(xué)專家具備高級職稱并從事相關(guān)專業(yè)工作超過30年，實驗室專家為具備中級職稱并始終從事一線檢測的專業(yè)人員。省級診斷復(fù)核小組依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[3]相關(guān)規(guī)定進行現(xiàn)場復(fù)核，每例患者的最終診斷由4名現(xiàn)場復(fù)核的專家投票表決，如果出現(xiàn)2∶2 的投票結(jié)果，則由臨床專家綜合大家意見后，做出最終診斷，并與縣級定點醫(yī)院的診斷結(jié)果進行對比判斷是否一致。

7.質(zhì)量控制：對參與復(fù)核小組成員進行統(tǒng)一培訓(xùn)，并開展預(yù)調(diào)查。全部復(fù)核對象必須由復(fù)核小組集體討論確定。調(diào)查資料采取平行雙錄入。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0軟件對本研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以“率(%)”或“構(gòu)成比(%)”表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用Stata 11.2軟件將單因素分析的影響因素進行多因素逐步logistic回歸分析，先選擇P=0.990，采用前進法逐個選入備選變量，最后確認(rèn)采用入選標(biāo)準(zhǔn)為P=0.150，退出標(biāo)準(zhǔn)為0.151。

結(jié) 果

一、復(fù)核結(jié)果

縣級定點醫(yī)院涂陰肺結(jié)核診斷與省級復(fù)核小組診斷一致237例(84.64%)，不一致43例(15.36%)。不同人口學(xué)特征患者的診斷一致性結(jié)果見表1。78例(27.86%)患者有合格痰標(biāo)本；81例(28.93%)患者開展了分子生物學(xué)檢測；262例(93.57%)患者來源于因癥就診或轉(zhuǎn)診；259例(92.50%)患者有咳嗽、咳痰、發(fā)熱等1種或多種肺結(jié)核可疑癥狀；78例(27.86%)患者經(jīng)過了被調(diào)查醫(yī)院涂陰診斷技術(shù)小組討論定診；66例(23.57%)患者開展了診斷性抗感染治療。6個縣門診臨床醫(yī)生共有18名，其中高級職稱5名，占比27.78%，均為副高級職稱；從事結(jié)核病診療工作年限約10.4年。

二、影響診斷復(fù)核結(jié)果一致性的單因素分析

對影響涂陰肺結(jié)核診斷的14個變量分別進行了χ2檢驗，結(jié)果顯示痰標(biāo)本質(zhì)量合格、初治患者、胸膜有病變、PPD試驗陽性、γ-干擾素釋放試驗陽性和經(jīng)本院涂陰診斷小組討論的患者，結(jié)核病定點醫(yī)院診斷結(jié)果與復(fù)核結(jié)果一致性高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，見表2。

三、多因素回歸分析

以定點醫(yī)院診斷與復(fù)核小組現(xiàn)場復(fù)核診斷結(jié)果“是否一致”為因變量，為控制潛在混雜因素對分析結(jié)果的影響，將單因素分析所包含的變量(變量賦值方式見表3)全部納入多因素分析，引入多因素逐步logistic 回歸模型中進行擬合，結(jié)果顯示痰標(biāo)本質(zhì)量不合格、復(fù)治患者、無胸膜病變、未經(jīng)診斷小組討論是影響診斷結(jié)果一致性的危險因素，而PPD試驗結(jié)果陽性則是保護因素，見表4。

表1 280例患者不同人口學(xué)特征的診斷一致性結(jié)果分析

表2 安徽省6個縣級結(jié)核病定點醫(yī)院患者診斷結(jié)果與復(fù)核是否一致的單因素分析

表3 變量賦值方式

表4 安徽省6個縣級結(jié)核病定點醫(yī)院患者診斷結(jié)果與復(fù)核是否一致的多因素回歸分析

討 論

肺結(jié)核患者的診斷首先應(yīng)從病原學(xué)上尋找依據(jù)，除痰涂片、痰培養(yǎng)等細菌學(xué)方法外，《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[3]中已納入了分子生物學(xué)檢測方法，分子生物學(xué)檢測陽性可確診為肺結(jié)核，因此應(yīng)盡快開展分子生物學(xué)核酸檢測工作，努力加大分子生物學(xué)檢測開展力度，提高患者病原學(xué)確診能力，從而減少涂陰患者診斷的困擾。相關(guān)研究也顯示，新分子生物學(xué)檢測技術(shù)有利于發(fā)現(xiàn)菌陽肺結(jié)核患者[4-6]。但本次復(fù)核的涂陰患者中，僅28.93%開展了分子生物學(xué)核酸檢測，比例較低，這與定點醫(yī)院實驗室能力建設(shè)、收費標(biāo)準(zhǔn)申報審批進展緩慢及對相關(guān)檢查重要性認(rèn)識不足有關(guān)。

本研究中男性患者例數(shù)高于女性，職業(yè)以農(nóng)民(88.21%)為主，與安徽省2005—2018年結(jié)核病流行特征基本吻合[7]。84.64%的患者診斷與省級專家復(fù)核結(jié)果一致，略低于袁薇等[8]的調(diào)查結(jié)果(87%)。本研究對可能影響診斷一致性的因素進行單因素及多元逐步logistic回歸分析，結(jié)果顯示痰標(biāo)本質(zhì)量、患者類型、胸膜病變、PPD試驗、診斷小組討論是影響診斷結(jié)果一致性的主要因素。實驗室檢測需要有合格的痰標(biāo)本，此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)有合格痰標(biāo)本的患者比例較低(27.86%)，非常不利于實驗室檢測和患者的診斷。楊新宇等[9]研究也顯示合格痰標(biāo)本的分枝桿菌檢出率明顯高于不合格痰標(biāo)本。因此要引導(dǎo)幫助患者留取合格痰標(biāo)本，這對后期診治至關(guān)重要。

復(fù)治患者縣級診斷與省級現(xiàn)場復(fù)核一致性低于初治患者，可能與復(fù)治患者病情復(fù)雜，胸部CT掃描病變更難判定有關(guān)。通過現(xiàn)場訪談發(fā)現(xiàn)，對于多次反復(fù)就診的復(fù)治肺結(jié)核患者，在肺部病灶沒有完全吸收又無法找到病原學(xué)依據(jù)時，臨床醫(yī)生傾向延長療程或重新登記治療。沙巍等[10]研究也發(fā)現(xiàn)患者至少經(jīng)歷過1個月以上的化療，在病灶仍有可能未完全吸收的情況下，臨床醫(yī)生的判斷易出現(xiàn)漏診、漏治或過診過治。因此，復(fù)治患者應(yīng)在繼續(xù)尋找細菌學(xué)依據(jù)的同時，提請上級醫(yī)院會診，謹(jǐn)慎做出復(fù)治涂陰肺結(jié)核的診斷。

有胸膜病變的患者，縣級定點醫(yī)院診斷與省級診斷小組復(fù)核一致性更高，這與胸膜病變CT掃描相對易識別、患者癥狀更明顯有關(guān)。這類患者的檢查手段相對豐富，有胸腔積液的患者可以進行胸腔積液相關(guān)檢查[11]，提高診斷的可靠性。沒有胸腔積液的患者可以經(jīng)CT掃描或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢[12-13]，進一步明確診斷。

PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗檢測陽性患者診斷復(fù)核一致性更高，相關(guān)研究也顯示，PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗在涂陰患者的診斷中起到積極作用，有利于醫(yī)生做出準(zhǔn)確的診斷，應(yīng)更多使用在涂陰肺結(jié)核患者診斷中[14-16]。目前諸多歐美國家臨床診療指南也已將γ-干擾素釋放試驗檢推薦用于結(jié)核病的診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過定點醫(yī)院涂陰診斷小組討論的患者診斷復(fù)核一致性更高，說明涂陰診斷小組在縣級肺結(jié)核患者診斷中發(fā)揮了重要作用。早在2005年我國《初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費治療管理指南(試行)》[17]明確規(guī)定：縣級要成立涂陰肺結(jié)核患者診斷技術(shù)小組，小組成員必須由結(jié)核科、檢驗科、放射科、內(nèi)科中級及以上職稱人員組成，每例涂陰患者診斷必須嚴(yán)格執(zhí)行診斷程序，由診斷技術(shù)小組討論決定。但本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅27.86%的患者經(jīng)過了診斷小組討論，有2個縣定點醫(yī)院未成立涂陰診斷小組，影響了涂陰肺結(jié)核患者的診斷一致性。

涂陰肺結(jié)核患者診斷由于缺乏細菌學(xué)診斷依據(jù)，容易出現(xiàn)過診。馬艷等[18]研究顯示涂陰肺結(jié)核總過診率20.78%；造成過診的原因之一是臨床醫(yī)生的診治經(jīng)驗不足和讀片技巧有限。通過復(fù)核現(xiàn)場訪談，發(fā)現(xiàn)門診臨床醫(yī)生存在診治經(jīng)驗不足，讀片水平欠缺的問題，是造成診斷不一致的重要原因。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)：開展診斷性抗感染治療的患者中，19.70%的患者治療不規(guī)范，主要是用藥不合理、療程不夠等，這與醫(yī)生診療水平、是否接受規(guī)范培訓(xùn)等有關(guān)，應(yīng)予加強。93.57%的患者來源于為因癥就診或轉(zhuǎn)診，主動篩查或體檢發(fā)現(xiàn)的患者占比較低。92.50%的患者有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛等1種或多種肺結(jié)核可疑癥狀，明顯高于2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)的43.1%無癥狀患者[19]，提示目前有一定比例無癥狀患者未能發(fā)現(xiàn)，應(yīng)加大主動篩查力度，提高發(fā)現(xiàn)，減少傳播。

綜上，涂陰肺結(jié)核的診斷要及時留取合格痰標(biāo)本，增加分子生物學(xué)檢測力度，努力提高陽性檢出率；開展PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗等輔助檢查；要及時成立院內(nèi)涂陰患者診斷小組，并對涂陰病例組織討論，結(jié)合病史、癥狀、體征等綜合分析判斷、動態(tài)觀察，合理規(guī)范使用抗感染治療，以對初步診斷進行驗證和修正，從而提高涂陰患者診斷可靠性。本研究不足之處在于樣本量偏小，有待于進一步增加樣本量，并開展區(qū)域間差異分析。

志謝本研究得到了潛山市、望江縣、霍邱縣、舒城縣、太和縣和臨泉縣疾病預(yù)防控制中心和定點醫(yī)院的大力支持和幫助。