青蒿鱉甲湯化裁治療陰虛型系統(tǒng)性紅斑狼瘡增效減毒的Meta分析

龔曉紅 李松偉 李桓 王炳森 陸超群 王子華

【摘 要】目的：系統(tǒng)性評價以青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合常規(guī)西藥治療陰虛型系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的增效減毒作用。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，查找青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合常規(guī)西藥治療SLE的臨床隨機對照試驗文獻，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年8月。摘錄納入文獻的原始資料，進行質(zhì)量評價后使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：最終納入15篇文獻，共980例患者，其中試驗組501例，對照組479例。Meta分析結(jié)果顯示，青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合常規(guī)西藥治療陰虛型SLE的總有效率高于對照組（RR = 5.07，95%CI = [3.35，7.65]，P < 0.000 01）;在改善SLE疾病活動度評分（SMD =-1.65，95%CI = ?[-1.89，-1.40]，P < 0.000 01）、中醫(yī)證候評分（SMD = -3.28，95%CI = [-3.99，-2.57]，P < 0.000 01）、補體C3（SMD = 0.15，95%CI = [0.05，0.24]，P = 0.002）、補體C4（SMD = 0.04，95%CI = [0.02，0.06]，P < 0.000 6）及抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率（SMD = 2.39，95%CI = [1.21，4.75]，P = 0.01）等方面均較對照組療效更佳;在降低潑尼松用量（SMD = -3.75，95%CI = [-4.51，-3.00]，P < 0.000 01）、不良反應發(fā)生率（RR = 0.24，95%CI = [0.13，0.43]，P < 0.000 01）方面較對照組更有優(yōu)勢。結(jié)論：青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合常規(guī)西藥治療陰虛型SLE在增效減毒方面較西藥更具優(yōu)勢。

【關鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;青蒿鱉甲湯;陰虛;增效減毒;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy-enhancing and toxicity-reducing of?Qinghao Biejia Tang（青蒿鱉甲湯）combined with western medicine in the treatment of yin-deficiency-type systemic lupus erythematosus（SLE）.Methods：CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Cochrane Library and other databases were searched for randomized controlled clinical literature（from the establishment of the database to August 2019）of Qinghao Biejia Tang combined with western medicine in the treatment of SLE.Meta-analysis was performed using software RevMan 5.3 after quality evaluation.Results：A total of 980 patients were included in 15 articles，including?501 cases in the treatment group and 479 cases in the control group.The results of meta-analysis showed that the total effective rate of Qinghao Biejia Tang combined with conventional western medicine was higher than that of Western medicine?alone（RR = 5.07，95%CI = [3.35，7.65]，P < 0.000 01），whose curative effect was better than that in the control group on the aspects of improving SLE disease activity score（SMD = -1.65，95%CI = [-1.89，-1.40]，P < 0.000 01），TCM syndrome score（SMD = -3.28，95%CI = [-3.99，-2.57]，P < 0.000 01），complement C3（SMD = 0.15，95%CI = [0.05，0.24]，P = 0.002），complement C4（SMD = 0.04，95%CI = [0.02，0.06]，P < 0.000 6）and the negative conversion rate of anti ds-DNA antibody（SMD = 2.39，95%CI = [1.21，4.75]，P = 0.01），and re-ducing the dosage of prednisone（SMD = - 3.75，95%CI = [-4.51，- 3.00]，P < 0.000 01）and incidence of adverse reactions（RR = 0.24，95%CI = [0.13，0.43]，P < 0.000 01）.Conclusion：Modified Qinghao Biejia Tang combined with western medicine in the treatment of yin-deficiency-type SLE has more advantages than western medicine.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus;Qinghao Biejia Tang（青蒿鱉甲湯）;yin deficiency;Efficacy-enhancing and Toxicity-reducing;Meta-analysis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，涉及多器官、多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)呈多樣化，可損傷多種靶器官，常合并腎臟、血液、皮膚及關節(jié)等多個器官和系統(tǒng)病變，發(fā)病原因主要與遺傳、激素、環(huán)境等多種因素相關[1]。目前，西醫(yī)治療本病多采用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等，這些藥物的不良反應較多。

青蒿鱉甲湯由青蒿、鱉甲、知母、生地黃、牡丹皮組成，是臨床治療SLE的常用方劑之一，且為臨床治療SLE陰虛證的核心處方之一，最早出自《溫病條辨·卷三》，曰：“夜熱早涼，熱退無汗，熱自陰來者，青蒿鱉甲湯主之?！逼渲校郧噍?、鱉甲為君藥[2-3]。多項臨床研究表明，應用青蒿鱉甲湯化裁內(nèi)服聯(lián)合西藥治療陰虛型SLE時可以提高臨床療效、控制病情，并且有助于減少激素用量及鞏固療效[4-18]。但是，上述研究多屬小樣本的臨床觀察，其臨床數(shù)據(jù)和結(jié)論具有一定的局限性。因此，本研究采用Meta分析合并同類數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評價青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合西藥治療SLE的增效減毒作用，為今后臨床治療SLE提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、PubMed、Coch-rane Library等數(shù)據(jù)庫，采用主題詞+自由詞的方法，檢索關于青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合西藥治療SLE的臨床隨機對照試驗，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年8月。中英文主題詞分別為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“陰虛”“Systemic lupus erythematosus”“Yin deficiency”等。

1.2 納入標準 ①研究類型為臨床隨機對照試驗;②研究對象符合SLE西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)陰虛證標準;③干預措施為對照組服用常規(guī)西藥或聯(lián)合安慰劑，試驗組為內(nèi)服青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合對照組所用西藥;④有完整的觀察指標數(shù)據(jù)。

1.3 排除標準 ①合并其他風濕病;②基礎試驗、經(jīng)驗案例、綜述，及重復發(fā)表的文獻;③隨機方法設置不嚴謹，如依據(jù)患者意向等;④對照組觀察過程中間斷聯(lián)合中藥內(nèi)服。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 由2位研究人員分別對文獻基本信息進行摘錄，納入文獻意見不統(tǒng)一時由本研究小組內(nèi)資歷較高者裁定。主要摘錄信息包括：文獻主要作者、發(fā)表時間、樣本量、主要干預措施、觀察療程、隨機方法、失訪退出和結(jié)局指標。使用Cochrane評價手冊5.1.0推薦的文獻評價方法對納入的文獻進行質(zhì)量評價，主要從隨機方法的具體措施、分配隱藏具體情況、是否實施盲法、結(jié)果評價情況、結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報道結(jié)果、是否有其他偏倚來源等7個方面考量。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行Meta分析。對同類數(shù)據(jù)進行合并分析，對總有效率、不良反應發(fā)生率、抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率等指標評價時，采用二分類變量相對危險度（RR）表示;對SLE疾病活動度（SLEDAI）評分、中醫(yī)證候評分、潑尼松用量、補體C3、補體C4等指標評價時，采用連續(xù)型變量標準化均數(shù)差（SMD）表示。均計算95%置信區(qū)間（95%CI）。對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，當I2≥50%，P≤0.1則說明存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析;當I2 < 50%，P > 0.1，說明不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。繪制總有效率和SLEDAI漏斗圖，評估發(fā)表的偏倚性。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索得到834篇關于青蒿鱉甲湯化裁為主治療陰虛型SLE的文獻，按照設定的納入、排除標準最終納入15篇中文文獻[4-18]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻特征 15篇文獻中，共納入980例患者，均為成年人;對照組479例均服用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、羥氯喹等常規(guī)藥物，試驗組501例均內(nèi)服青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合對照組所用西藥，各研究結(jié)局指標可基本反映病情變化，數(shù)據(jù)較完整，基線基本一致，具有可比性。納入研究的特征見表1。

2.3 文獻方法質(zhì)量評價 使用Cochrane評價手冊5.1.0推薦的評價方法對15篇文獻進行質(zhì)量評價。所有研究均采用隨機法，其中9篇文獻[4，6，8，11，13-14，16-18]僅提及隨機，隨機方法未具體說明，其余均采用隨機數(shù)字表法;2篇文獻[10，12]采用雙盲，1篇文獻[14]采用單盲，其余未交代是否采用盲法;2篇文獻[10，12]采用分配隱藏，其余均不清楚;3篇文獻[10，12-13]提及失訪退出率，其余均未說明;所有研究對于結(jié)果評價情況及其他偏倚來源均為低風險，所有研究均按照設定指標完整報告。納入文獻方法質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2組患者總有效率比較 共有12篇文獻[4-6，8-11，13-15，17-18]以總有效率為結(jié)局指標。共納入809例患者，其中試驗組413例，對照組396例。結(jié)果無明顯異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 1.00），采用固定效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（RR = 5.07，95%CI = [3.35，7.65]，P < 0.000 01）。表明試驗組臨床總有效率優(yōu)于對照組。見圖3。

2.4.2 2組患者SLEDAI評分比較 共有11篇文獻[5，7-10，12-16，18]以SLEDAI評分為結(jié)局指標。共納入659例患者，其中試驗組342例，對照組317例。結(jié)果異質(zhì)性較小（I2 = 24%，P = 0.21），采用固定效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（SMD =?-1.65，95%CI = [-1.89，-1.40]，P < 0.000 01）。表明試驗組在降低SLEDAI評分方面較對照組更具優(yōu)勢。見圖4。

2.4.3 2組患者中醫(yī)證候評分比較 共有6篇文獻[5，10-12，14-15]以中醫(yī)證候評分為結(jié)局指標。共納入370例患者，其中試驗組187例，對照組183例。結(jié)果存在異質(zhì)性（I? = 67%，P = 0.010），采用隨機效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -3.28，95%CI = [-3.99，-2.57]，P < 0.000 01）。表明試驗組在降低中醫(yī)證候評分方面較對照組更有優(yōu)勢。見圖5。

2.4.4 2組患者潑尼松用量比較 共有7篇文獻[7-8，10，12，14-16]以潑尼松用量為結(jié)局指標，共納入406例患者，其中試驗組215例，對照組191例。結(jié)果無異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.69），采用固定效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -3.75，95%CI = [-4.51，-3.00]，P < 0.000 01）。表明試驗組在降低潑尼松用量方面優(yōu)于對照組。見圖6。

2.4.5 2組患者補體C3比較 共有5篇文獻[6，13-15，18]以補體C3作為結(jié)局指標，共納入335例患者，其中試驗組168例，對照組167例。結(jié)果存在異質(zhì)性（I2 = 74%，P = 0.004），采用隨機效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = 0.15，95%CI = [0.05，0.24]，P = 0.002）。表明試驗組在升高補體C3方面優(yōu)于對照組。見圖7。

2.4.6 2組患者補體C4比較 共有2篇文獻[13，18]以補體C4作為結(jié)局指標，共納入103例患者，其中試驗組52例，對照組51例。結(jié)果無明顯異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 1.00），采用固定效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = 0.04，95%CI = [0.02，0.06]，P = 0.000 6）。表明試驗組在升高補體C4方面優(yōu)于對照組。見圖8。

2.4.7 2組患者抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率比較 共有2篇文獻[6，14]報道了抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率，共納入164例患者，其中試驗組82例，對照組82例。結(jié)果無明顯異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.36），采用固定效應模型。合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（RR = 2.39，95%CI = [1.21，4.75]，P = 0.01）。表明試驗組在升高抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率方面較對照組更有優(yōu)勢。見圖9。

2.4.8 2組患者不良反應發(fā)生率比較 共有5篇文獻[5，9，12，15，17]報道了不良反應發(fā)生率，共納入336例患者，其中試驗組169例，對照組167例。結(jié)果無明顯異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.45），采用固定效應模型，合并數(shù)據(jù)分析，差異有統(tǒng)計學意義（RR = 0.24，95%CI = [0.13，0.43]，P < 0.000 01）。表明試驗組在降低不良反應發(fā)生率方面較對照組更有優(yōu)勢。見圖10。

2.5 發(fā)表偏倚 共有12篇文獻[4-6，8-11，13-15，17-18]對青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合西藥治療SLE的總有效率進行分析，11篇文獻[5，7-10，12-16，18]對SLEDAI評分改善情況進行分析。采用Revman 5.3軟件對2組總有效率和SLEDAI評分繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況，結(jié)果可見漏斗圖左右互不對稱。表明所納入的文獻存在一定的發(fā)表偏倚，其原因可能與總有效率的評價標準不同、個別研究樣本量較小以及陰性結(jié)果未發(fā)表等有關。見圖11。

3 討 論

根據(jù)SLE的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學將其命名為“陰陽毒”“紅蝴蝶瘡病”“茱萸丹”“溫毒發(fā)斑”等?，F(xiàn)代醫(yī)家多認為，病因主要責之于“虛”“熱”“瘀”“毒”4個方面。李松偉等[19]參照《中藥新藥臨床研究指導原則》和《實用中醫(yī)風濕病學》將SLE分為5型，其中瘀熱痹阻證臨床最多見，其次是陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、熱毒熾盛證、脾腎陽虛證。說明陰虛在SLE中占有重要的比例。多項臨床研究表明，青蒿鱉甲湯化裁內(nèi)服聯(lián)合西藥療法在改善SLE癥狀及實驗室指標、降低不良反應發(fā)生率方面優(yōu)于單純西藥療法，具有增效減毒作用[4-18]。本研究采用Meta分析方法對近幾年青蒿鱉甲湯化裁內(nèi)服聯(lián)合西藥治療SLE的臨床研究文獻進行客觀的評價和總結(jié)，為下一步臨床中西醫(yī)結(jié)合治療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

本次分析結(jié)果顯示，青蒿鱉甲湯化裁內(nèi)服聯(lián)合西藥治療SLE臨床總有效率較對照組高，在改善SLEDAI評分、中醫(yī)證候評分、補體C3、補體C4等臨床表現(xiàn)、免疫細胞及炎癥因子方面，較對照組療效更有優(yōu)勢;在降低潑尼松用量、不良反應發(fā)生率方面，較對照組更顯著;在提高抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率方面，也較對照組明顯。說明青蒿鱉甲湯化裁聯(lián)合西藥治療陰虛型SLE增效減毒療效肯定。

雖然，這些研究反映青蒿鱉甲湯化裁內(nèi)服聯(lián)合西藥治療SLE有更好的療效，但未引起共識。多篇文獻未采用分配隱藏給藥方式，盲法具體措施未進行詳細描述，對中醫(yī)納入標準、總有效率評價標準、觀察療程等不統(tǒng)一，個別研究樣本量較小，文獻存在發(fā)表偏倚，并且多篇文獻僅屬于包含青蒿、鱉甲的養(yǎng)陰活血方劑，并非青蒿鱉甲湯原方化裁，真正屬于青蒿鱉甲湯的研究只有4篇，均為簡單的臨床觀察，并不符合完全隨機對照及多樣本的臨床研究，總之，納入研究的文獻質(zhì)量低，研究結(jié)局可信度差。因此，還需更嚴格的以青蒿鱉甲湯原方為主治療SLE的隨機對照試驗來驗證。

為保證青蒿鱉甲湯化裁內(nèi)服聯(lián)合西藥治療SLE的研究能更好地指導臨床，在以后的臨床研究中可以從選方用藥及試驗的隨機方案進行標準化，采用青蒿鱉甲湯原方為主方，對研究者和患者實行雙盲，對患者采取隱藏分配方法，對納入患者的中醫(yī)證候標準、觀察療程、臨床療效評定標準進行統(tǒng)一，對主要結(jié)局指標及其評判標準進行量化統(tǒng)一等方面完善臨床研究。

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收稿日期：2020-01-15;修回日期：2020-03-27