BNP、hs-cTnI在左向右分流型先天性心臟病合并重癥肺炎嬰兒心功能評估中的應(yīng)用

張小龍，尹 丹，鄭 敏，吳曉云

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

先天性心臟病(CHD)是兒童最常見先天性畸形，并以左向右分流型最常見[1]。因左向右的血液分流，肺循環(huán)血流量增多，患兒易反復(fù)肺部感染。心力衰竭(HF)是CHD患兒的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，現(xiàn)臨床對于嬰兒HF的診斷欠缺及時、有效、簡便的客觀指標(biāo)，容易漏診，當(dāng)CHD嬰兒合并重癥肺炎時，常發(fā)生氣促、呼吸困難等表現(xiàn)，給HF的診斷帶來更大難度。腦鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)在反映心功能方面的價值已在不少研究中證實。隨著檢驗技術(shù)的提升，目前臨床上逐步使用超敏檢測方法測定超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)取代以往cTnI的檢測方式。不少臨床研究表明，肺部感染、心臟解剖結(jié)構(gòu)異常也可影響血漿BNP、hs-cTnI水平[2-6]。本研究探討B(tài)NP、hs-cTnI在嬰兒左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF中的應(yīng)用價值，協(xié)助醫(yī)生相對簡便、及時、有效地評估患兒心功能，以期能降低HF的漏診率，以便及時轉(zhuǎn)診，早期干預(yù)，改善患兒預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年6月至2019年6月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院治療的左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒110例作為病例組，男61例，女49例，中位年齡3.6個月，所納入病例組中64例為左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF(HF組)，46例為左向右分流型CHD合并重癥肺炎無HF(無HF組)。在HF組患兒中，輕度HF組21例,中度HF組24例,重度HF組19例。病例組中房間隔缺損(ASD)12例，室間隔缺損(VSD)16例，動脈導(dǎo)管未閉(PDA)6例，房室間隔缺損(AVSD)2例，ASD+VSD 44例，ASD+PDA 8例，VSD+PDA 5例，ASD+VSD+PDA 17例；另選取同期住院的左向右分流型CHD無肺炎及HF嬰兒40例作為對照組，男23例，女17例，中位年齡4.9個月，其中ASD 7例， VSD 9例， PDA 2例， AVSD 0例，ASD+VSD 14例，ASD+PDA 2例，VSD+PDA 5例，ASD+VSD+PDA 1例。所有納入研究的左向右分流型CHD合并重癥肺炎患兒均滿足以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡1個月至1歲；(2)心臟超聲證實存在左向右分流型CHD；(3)重癥肺炎診斷符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)(下)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(4)入院時立即行BNP、hs-cTnI檢查，24 h內(nèi)評估心功能，48 h內(nèi)行心臟超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎損傷、腎病綜合征，接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，肝硬化、內(nèi)分泌疾病，肥胖(體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2)，存在溶血、皮肌炎、肌營養(yǎng)不良、橫紋肌溶解癥等導(dǎo)致BNP、hs-cTnI水平改變的其他因素。

1.2收集資料 收集臨床資料包括姓名、性別、年齡、病史、臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、二尖瓣E峰與A峰比值(E/A值)、心電圖、胸部影像學(xué)檢查等資料。

1.3BNP、hs-cTnI測定 患兒入院后采取空腹臥位抽取靜脈血3 mL，置入肝素抗凝管，2 h內(nèi)常溫離心(4 000 r/min，8 min，離心力2 860×g)取血漿立即檢測。BNP、hs-cTnI水平均采用化學(xué)發(fā)光免疫測定法檢測(ADVIA CENTAUR型德國西門子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，所用試劑、定標(biāo)物、質(zhì)控物均為該儀器配套產(chǎn)品)。正常參考值：血漿BNP<100 pg/mL，血漿hs-cTnI<0.06 μg/L。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn) HF的診斷參照2006年版《小兒心力衰竭的診斷及治療建議》[8]，并按照改良Ross HF分級計分法進行嚴(yán)重程度分級，3～6分為輕度HF，>6～9分為中度HF，>9～12分為重度HF。

2 結(jié) 果

2.1各組BNP、hs-cTnI、LVEF、E/A值比較 HF組血漿BNP、hs-cTnI水平均明顯高于無HF組及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，無HF組及對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HF組心臟超聲指標(biāo)LVEF、E/A值均明顯低于無HF組及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，無HF組及對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。見表1。

表1 各組BNP、hs-cTnI、LVEF、E/A值比較

2.2無HF組及對照組血漿BNP、cTnI異常率比較 無HF組異常率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 無HF組與對照組BNP、hs-cTnI異常情況比較[n(%)]

2.3HF組中BNP、hs-cTnI與LVEF、E/A值的相關(guān)分析 在HF組中，BNP、hs-cTnI與LVEF均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.290，P=0.022；r=-0.277，P=0.030)，與E/A值均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.346，P=0.011；r=-0.315，P=0.021)。

2.4血漿BNP、hs-cTnI在各HF亞組間比較 輕度HF組BNP、hs-cTnI低于中度HF組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(H=16.013，P=0.012；H=14.544，P=0.026)；中度HF組BNP、hs-cTnI低于重度HF組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(H=15.197，P=0.018；H=18.351，P=0.003)。見表3。

表3 不同程度HF患兒BNP、hs-cTnI水平比較[M(P25，P75)]

2.5血漿BNP、hs-cTnI單項及聯(lián)合檢測診斷HF的價值 通過ROC曲線分析血漿BNP、hs-cTnI及二者聯(lián)合檢測對左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的診斷價值見表4。

表4 BNP、hs-cTnI單項及聯(lián)合檢測診斷HF的ROC曲線分析

3 討 論

HF是指心室收縮和(或)舒張功能障礙導(dǎo)致心輸出量減少，組織血液灌流不足，不能滿足機體代謝需求，致機體神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致一系列病理、生理改變，是各種心臟病的嚴(yán)重階段[1]。目前，臨床上對兒童HF的診斷主要依據(jù)病史、臨床癥狀、體征、心臟彩超等，而診斷分級標(biāo)準(zhǔn)在嬰幼兒中最常用的是改良Ross HF分級評分法[9]，但兒童HF臨床表現(xiàn)可不典型，且診斷及分級缺乏及時、簡便、準(zhǔn)確的客觀指標(biāo)，具有一定主觀性，容易漏診。心臟超聲參數(shù)如LVEF、E/A值能相對客觀地評估患兒心臟收縮及舒張功能，但CHD患兒存在心臟解剖結(jié)構(gòu)異常、心功能處于代償狀態(tài)、心肌收縮及舒張能力無明顯減低時，使所測值有時不能準(zhǔn)確體現(xiàn)患兒實際心功能情況。

BNP是主要由心室肌細(xì)胞合成及分泌的多肽類激素，當(dāng)心室容量和(或)壓力負(fù)荷升高導(dǎo)致室壁張力上升時，刺激心室肌細(xì)胞釋放前體腦鈉肽原，隨后其裂解形成的BNP前體進一步等比例裂解成具有生物學(xué)活性的BNP及無生物學(xué)活性的氨基末端腦鈉肽前體，兩種分子不斷等量釋放至血液循環(huán)中[10]。BNP的生理作用包含利鈉、利尿、舒張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及內(nèi)皮素活性等，進而調(diào)節(jié)機體血容量、血壓和水電解質(zhì)平衡。cTnI是構(gòu)成心肌肌鈣蛋白復(fù)合物的組分之一，后者通過調(diào)節(jié)鈣離子介導(dǎo)的肌球蛋白與肌動蛋白在橫紋肌中的相互作用，從而影響心肌舒縮。cTnI可影響肌鈣蛋白復(fù)合物中另一構(gòu)成成分(肌鈣蛋白C)對鈣離子的親和，使肌鈣蛋白與肌球蛋白的相互作用受抑制，從而促進肌肉處在舒張狀態(tài)。HF患兒心臟容量和(或)壓力負(fù)荷加重，室壁應(yīng)力增高，心肌纖維被動牽拉延長，導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌缺血，心肌細(xì)胞受損；此外，各種炎癥細(xì)胞因子釋放、氧化應(yīng)激、胞內(nèi)能量供給不足等也可損傷心肌細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的cTnI經(jīng)通透性增加的細(xì)胞膜進入血液循環(huán)，致血清中cTnI水平上升，且升高程度與心功能分級呈正相關(guān)[11]。

近年來，隨著對BNP、cTnI研究的逐步深入，二者在HF人群中的應(yīng)用越來越受到重視。2016年版歐洲心臟病協(xié)會HF指南[12]推薦將血漿BNP>35 pg/mL作為診斷HF的截斷值，但在兒童人群中其研究數(shù)據(jù)缺乏，診斷截斷值還未統(tǒng)一。CANTINOTTI等[2]分析指出，BNP/NT-proBNP在診斷CHD患兒HF方面具有較好的臨床準(zhǔn)確率，ROC曲線分析顯示曲線下面積(AUC)為0.77～0.97(平均值約為0.88)。但現(xiàn)有關(guān)于CHD患兒發(fā)生HF的研究，所選取的研究對象多為無肺炎患兒。本研究結(jié)果顯示，HF組嬰兒血漿BNP水平較無HF組及對照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并隨著HF程度的加重而逐漸上升，且與LVEF、E/A值均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，由此表明血漿BNP水平與患兒心功能具有明顯相關(guān)性，這與林峰[13]的研究結(jié)果相符。本研究通過ROC曲線分析顯示，BNP單項檢測診斷嬰兒左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF的截斷值為115.130 pg/mL，靈敏度為0.806，特異度為0.826。

不少成人研究結(jié)果顯示，血漿cTnI水平與心功能狀態(tài)密切相關(guān)[5]，且cTnI水平上升意味著HF發(fā)生的風(fēng)險更高[14]。ZHOU等[3]一項關(guān)于兒童CHD合并肺炎及HF的前瞻性研究結(jié)果表明，血漿cTnI水平與患兒心功能緊密相關(guān)，并可作為CHD患兒初期診斷HF的生物學(xué)標(biāo)志物之一。本研究結(jié)果表明，HF組嬰兒血漿hs-cTnI水平較無HF組及對照組明顯上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，同樣隨著HF程度的加重而逐漸上升(P<0.05)，并與LVEF、E/A值均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，由此表明hs-cTnI與左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒的心功能也具有相關(guān)性，且在HF的診斷方面具有一定參考價值。通過繪制ROC曲線，本研究分析出hs-cTnI單項檢測診斷嬰兒左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF的截斷值為0.054 μg/L，靈敏度為0.790，特異度為0.764。

在本研究中，無HF組患兒血漿BNP、hs-cTnI水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮與樣本量偏少有關(guān)，但異常率較對照組明顯上升，這與沙紅等[4]研究結(jié)果類似，表明在無明顯HF癥狀、體征等情況下，肺炎可導(dǎo)致左向右分流型CHD患兒BNP、cTnI水平增加。分析原因可能是：(1)肺炎患兒因病原體直接侵害、缺氧等因素?fù)p傷心肌細(xì)胞，使心肌收縮及舒張功能受損；(2)肺炎患兒因機體缺氧導(dǎo)致肺血管收縮、痙攣，肺血管阻力加大，產(chǎn)生或加重肺動脈高壓，使心臟后負(fù)荷增加，影響患兒心功能[15]；(3)肺炎時可導(dǎo)致神經(jīng)激素過度激活，抗利尿激素分泌增加，水鈉潴留，機體循環(huán)血量上升，心肌纖維受牽拉加重，上述因素均可導(dǎo)致BNP、cTnI分泌水平增加。

本研究繪制BNP、hs-cTnI聯(lián)合診斷左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的ROC曲線，結(jié)果顯示其AUC值(0.910)較BNP、hs-cTnI單項檢測診斷HF時均有增加，且特異度上升(0.883)，表明診斷效能提高，顯示聯(lián)合應(yīng)用BNP、hs-cTnI對于早期HF的準(zhǔn)確診斷具有良好的參考價值，且診斷準(zhǔn)確率更高。

4 結(jié) 論

血漿BNP、hs-cTnI測定可對臨床上左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的診斷提供及時、有效、簡便的生物學(xué)參考指標(biāo)，且均與心功能狀態(tài)密切相關(guān)。ROC曲線分析顯示，BNP、hs-cTnI單項檢測診斷左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的截斷值分別為115.130 pg/mL、0.054 μg/L，且將二者聯(lián)合應(yīng)用，可明顯提升左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的診斷準(zhǔn)確度，幫助臨床早期、及時、準(zhǔn)確識別HF，有利于患兒的及時轉(zhuǎn)診及治療方案的制訂，避免病情延誤、加重。因本研究屬于回顧性研究，且樣本量較小，研究結(jié)果具有一定局限性，期待臨床上能進行大樣本前瞻性研究，從而能更好地幫助臨床決策分析。