喬利杰，朱明軍，李 彬，郝軒軒，衛(wèi)靖靖，馬 騰

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化致使管腔狹窄或堵塞，導(dǎo)致心肌供血、供氧不足而造成的心臟病。心律失常是其常見的并發(fā)癥[1]，如果治療不及時會嚴重威脅患者生命。作為Ⅲ類抗心律失常藥物，胺碘酮可擴張血管,增加冠脈血流量,降低心肌耗氧量,減慢心率，治療一般藥物無法控制的心律失常，降低患者的死亡率[2]。但其不良反應(yīng)較多且發(fā)生率高，可誘發(fā)胺碘酮性肺炎、竇性停搏、肝功能損害以及甲狀腺功能紊亂等[3]，限制其臨床廣泛應(yīng)用。目前大量研究表明，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低。本文通過對所有使用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常的臨床隨機對照試驗(RCT)研究進行Meta分析，以了解其有效性及安全性，為擴大其臨床使用范圍提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

系統(tǒng)檢索從建庫以來到2019年3月1日Pubmed、Web of science、Cochrane Library、萬方、維普、中國知網(wǎng)等電子數(shù)據(jù)庫所有應(yīng)用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常的臨床隨機對照試驗(RCT、單盲或雙盲均可)。中文檢索詞為“參松養(yǎng)心膠囊”“胺碘酮”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“缺血性心臟病”“心律失常”“中西醫(yī)結(jié)合”，英文檢索詞為“Shensong Yangxin Capsule”“Amiodarone”“Coronary heart diseas”“Coronary atherosclerotic heart disease”“Ischemic heart disease”“Arrhythmia”“Integrative Chinese and western Medicine”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常的RCT;研究對象不限民族、年齡、性別;符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)心電圖以及動態(tài)心電圖確診為心律失常者;試驗中對照組給予胺碘酮或常規(guī)治療加胺碘酮進行治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊進行治療;提供可測的結(jié)局指標(biāo)為臨床療效、心電圖療效、血流動力學(xué)療效、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述文獻；動物實驗；非RCT研究。

1.3 文獻篩選與信息提取

根據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀標(biāo)題及摘要，剔除不合格的資料后進一步閱讀全文，納入可供研究的資料。2名研究員對可納入的資料進行信息提取并交叉核對，如有分歧可交與第三方協(xié)助裁定。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究對象、干預(yù)措施、療程及觀察指標(biāo)并繪制文獻信息提取表。

1.4 文獻質(zhì)量評估

根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評價手冊》5.1.0版，采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評估所納入文獻的質(zhì)量。評估內(nèi)容包括是否有隨機序列的產(chǎn)生，分配是否隱秘，是否使用盲法，是否有不全結(jié)局的數(shù)據(jù)，是否有選擇性報告，是否有其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman5.3對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示，計量資料采用計算標(biāo)準(zhǔn)差(MD)及95%CI表示，用I2定量評價異質(zhì)性大小。若I2≤50%、P>0.05認為異質(zhì)性較小，則選用固定效應(yīng)模型；若I2>50%、P≤0.05,分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因后，選用隨機效應(yīng)模型進行分析；若數(shù)據(jù)無法合并則采用描述性分析，通過漏斗圖分析發(fā)表性偏倚的情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況

圖1示，檢索Pubmed、Web of science、Cochrane Library、萬方、維普、中國知網(wǎng)共6個電子數(shù)據(jù)庫從建庫到2019年3月1日所有應(yīng)用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常的RCT，共獲得570篇文獻，最終納入Meta分析研究共15篇。

2.2 納入研究特征

表1示，本研究納入的15篇文獻均為中文文獻，納入病例總數(shù)為1520例，其中實驗組763例，對照組757例。

表1 文獻信息提取表

圖1 文獻篩選流程

2.3 文獻質(zhì)量評價

2.3.1 隨機序列產(chǎn)生的方式 本研究納入文獻中，2項使用隨機數(shù)字表法，偏倚風(fēng)險較低；1項隨機選擇病號，按照治療方式的不同分組，偏倚風(fēng)險較高；1項隨機選擇病號，未描述如何分組，偏倚風(fēng)險較高；其余11項研究僅描述隨機分組，未指明分組方式，無法判斷偏倚風(fēng)險。

2.3.2 分配隱藏 15項研究均未描述隨機序列是否進行隱藏，無法判斷偏倚風(fēng)險。

2.3.3 盲法的實施 15項研究均未描述對研究者與受試者是否施用盲法以及研究結(jié)局是否進行盲法評價，無法判斷偏倚風(fēng)險。

2.3.4 結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性 2項研究說明其研究未有參與者退出，偏倚風(fēng)險??；其余13項研究均未對人員缺失情況進行描述，無法判斷偏倚風(fēng)險。

2.3.5 選擇性報告結(jié)局 15項研究均因信息不完整，無法判斷其選擇性報告偏倚風(fēng)險。

2.3.6 其他偏倚 圖2示，15項研究均有不同程度的信息缺失，無法判斷有無其他偏倚。

圖2 納入研究風(fēng)險偏倚評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 圖3示，共15項研究評價了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常的臨床療效，納入1520例患者(試驗組763例，對照組757例)，采用固定效應(yīng)變量合并分析，結(jié)果(RR=1.22，95%Cl[1.17，1.27]，I2=0%，P<0.00001)。

圖4 心電圖療效改善情況

2.4.2 心電圖療效 圖4示， 共4項研究評價心電圖療效，納入424例患者(試驗組212例，對照組212例)，采用固定效應(yīng)變量合并分析，結(jié)果(RR=1.27，95%Cl[1.16，1.40]，I2=0%，P<0.00001)。

2.4.3 血流動力學(xué)改善情況 (1)血細胞沉降率：圖5示，共5項研究評價血細胞沉降率改善情況，納入506例患者(試驗組253例，對照組253例)，結(jié)果(MD=-4.38，95%Cl[-5.13，-3.64]，I2=0%，P<0.00001)。

圖5 血細胞沉降率改善情況

(2)紅細胞比容：圖6示，共5項研究評價紅細胞比容改善情況，納入506例患者(試驗組253例，對照組253例，結(jié)果(MD=-11.14，95%Cl[-12.04，-10.24]，I2=0%，P<0.00001)。

圖6 紅細胞比容改善情況

(3)纖維蛋白原：圖7示，共5項研究評價纖維蛋白原改善情況，納入506例患者(試驗組253例，對照組253例)，數(shù)據(jù)分析顯示納入研究間統(tǒng)計異質(zhì)性較大(I2=94%)，故選用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果(MD=-17.80，95%Cl[-40.18，4.58]，I2=94%，P=0.12)。

圖7 纖維蛋白原改善情況

(4)血漿比黏度：圖8示，共4項研究評價血漿比黏度改善情況，納入388例患者(試驗組194例，對照組194例)，結(jié)果(MD=-0.75，95%Cl[-0.96，-0.55]，I2=86%，P<0.00001)。

圖8 血漿比黏度改善情況

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率改善情況

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 圖9示，共11項研究評價不良反應(yīng)發(fā)生率，納入1114例患者(試驗組560例，對照組554例)，結(jié)果(RR=0.46，95%Cl[0.32，0.65]，I2=5%，P<0.00001)。

2.4.5 發(fā)表性偏倚分析 圖10、11示，本研究用漏斗圖評價研究的發(fā)表性偏倚，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮與對照組的臨床療效對比中I2=0%，結(jié)果示所有研究在漏斗內(nèi)部基本為對稱分布，此研究整體發(fā)表性偏倚較小。參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率對比中I2=5%，結(jié)果示所有研究在漏斗內(nèi)部呈不對稱分布，此研究整體發(fā)表偏倚性較大。其余因納入研究較少，無法用漏斗圖進行發(fā)表性偏倚分析。

圖10 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮vs對照組的臨床療效漏斗圖

圖11 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮vs對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

3 討論

心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”等范疇，病因多為陰陽虛損、氣血瘀滯，由心失所養(yǎng)、心脈失暢所致。參松養(yǎng)心膠囊活血絡(luò)、益氣陰、安心神，主要由人參、丹參、麥冬、五味子、赤芍、山茱萸、甘松、酸棗仁、龍骨、黃連等10余味中藥制成[18]，根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，方中多種藥物都有治療心律失常的作用[19]。

本系統(tǒng)評價顯示，在使用胺碘酮的基礎(chǔ)上，加用參松養(yǎng)心膠囊進行治療可顯著提高冠心病心律失常的臨床療效、心電圖療效，具有統(tǒng)計學(xué)意義，且各研究間無異質(zhì)性。聯(lián)合用藥可提高血流動力學(xué)療效，降低血細胞沉降率、紅細胞比容、纖維蛋白原、血漿比黏度。其中相比于對照組，聯(lián)合用藥可改善纖維蛋白原療效，但無統(tǒng)計學(xué)意義。石秋婷[9]、周琴英[14]的研究與其他3項研究比較有明顯的異質(zhì)性，將其敲除后，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥降低纖維蛋白原療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但仍存在異質(zhì)性，考慮與干預(yù)措施、療程長短、測量方法的不同以及樣本量少有關(guān)。另外，聯(lián)合用藥改善血漿比黏度療效優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義，但各研究間存在異質(zhì)性，考慮可能與療程的長短、測量方法的不同以及樣本量少有關(guān)。聯(lián)合用藥降低不良反應(yīng)發(fā)生率優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義且異質(zhì)性較小。綜上，本研究結(jié)果表明，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療冠心病心律失常效果顯著，且安全性優(yōu)于單用胺碘酮。

本研究具有一定的局限性，如納入研究的文獻質(zhì)量普遍偏低，所有文章均有不同程度的信息缺失，如隨機分配的具體方法、盲法的實施、隨訪情況等。因?qū)颊卟扇〉母深A(yù)措施、療程長短、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、檢測標(biāo)準(zhǔn)等存在差異，而造成納入研究間存在異質(zhì)性。漏斗圖分析顯示，納入研究間存在發(fā)表性偏倚，可能有陰性結(jié)果未報告的情況。綜上所述，臨床使用胺碘酮治療冠心病心律失常時，可加用參松養(yǎng)心膠囊以增強療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，然而其有效性與安全性仍需要更多、更嚴謹?shù)腞CT研究進一步驗證。