芻議原料藥生產(chǎn)車(chē)間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理細(xì)節(jié)

李 劍 陳青光 王偉良

（1．埃斯特維華義制藥有限公司，浙江 紹興 312000；2．浙江醫(yī)藥股份有限公司昌海生物分公司，浙江 紹興 312000）

醫(yī)藥是民生行業(yè)，必須要保證其質(zhì)量。而原料藥作為藥品銷(xiāo)售的活性物質(zhì)，在一定程度上會(huì)影響藥品的安全性和效用性，因此，我們務(wù)必要引起重視，保證原料藥的安全與效用。而原料藥的生產(chǎn)車(chē)間狀況可以直接反映企業(yè)GMP 的實(shí)施情況以及管理水平，同時(shí)決定了最終藥品的整體質(zhì)量。雖然我國(guó)現(xiàn)在已經(jīng)全面推行了新版GMP，并且我國(guó)藥品的GMP 管理水平與歐洲國(guó)家已極為相近，但是在管理細(xì)節(jié)上仍然存在一些不足。因此，接下來(lái)會(huì)對(duì)物料的管理細(xì)節(jié)以及設(shè)施的管理細(xì)節(jié)進(jìn)行簡(jiǎn)單說(shuō)明，希望能夠給醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展提供一些幫助。

1 物料的管理細(xì)節(jié)簡(jiǎn)析

在原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中不可避免地會(huì)涉及物料的管理，同時(shí)這也是對(duì)如何進(jìn)行GMP 管理的一種引導(dǎo)，對(duì)物料的數(shù)量管理務(wù)必要做到精確，例如一般一個(gè)車(chē)間生產(chǎn)所需的溶劑大多超過(guò)了20 L，但該車(chē)間每次分批取量大約2 L，以此來(lái)滿(mǎn)足生產(chǎn)需要，但采取這種配置方法會(huì)提高溶劑被污染的風(fēng)險(xiǎn)。

另外在物料的轉(zhuǎn)運(yùn)和分裝環(huán)節(jié)容易發(fā)生混淆、污染等問(wèn)題，因此必須要保證轉(zhuǎn)運(yùn)和分裝環(huán)節(jié)的操作流程具有一定的科學(xué)性[1]。首先，做好物料的標(biāo)識(shí)工作，例如物料的使用期限、代碼、流水號(hào)等，這些都要在物料上標(biāo)明，并且黏貼牢固，避免因標(biāo)識(shí)掉落引起混淆。其次，從庫(kù)房領(lǐng)取物料后，要對(duì)復(fù)驗(yàn)期和有效期進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，通常來(lái)說(shuō)，物料在庫(kù)房保存一段時(shí)間后再取出來(lái)，工作人員要明確知道物料是否超過(guò)有效期和復(fù)驗(yàn)期，有些物料可能馬上就要到期了，如果沒(méi)有對(duì)物料的期限進(jìn)行標(biāo)注，那么會(huì)給車(chē)間操作人員的工作帶來(lái)很大的麻煩，這也是很多企業(yè)在管理中會(huì)忽視的問(wèn)題。在進(jìn)行標(biāo)識(shí)后，一方面可以提高物料領(lǐng)取、轉(zhuǎn)運(yùn)和分裝的效率，另一方面也可以降低人為原因?qū)е碌牟僮魇д`率。

同時(shí)，還要注意物料的定置管理，它是能夠有效避免出錯(cuò)以及污染的核心方法。無(wú)論是原輔料還是包裝材料都要進(jìn)行定置存放，這就需要車(chē)間有專(zhuān)門(mén)的存放區(qū)，并做好分類(lèi)。將不同類(lèi)別、不同用途的物料分類(lèi)放置，避免堆放在一起引發(fā)交叉感染。另外，還要設(shè)置使用臺(tái)賬，以便追蹤物料的去向。

為了能夠與其他物料進(jìn)行有效區(qū)分，物料的回收套最好選用不同的標(biāo)記，與此同時(shí)，還要標(biāo)注回收套的使用次數(shù)。另外，也要注意對(duì)危險(xiǎn)物料的處理。首先，要保證危險(xiǎn)物料儲(chǔ)藏地的干燥性，通風(fēng)要良好，避免陽(yáng)光直射或溫度較高而引起爆炸。其次，注意要將危險(xiǎn)物料隔離存放，如果量大可以分房隔離，量小也要設(shè)立水泥柜和鐵板柜分開(kāi)存放。例如對(duì)能引發(fā)爆炸的物料，可以將裝有物料的容器儲(chǔ)存在鋪上干燥黃沙的柜子中。最后，還要注意物料的儲(chǔ)存設(shè)備和周轉(zhuǎn)要適用于產(chǎn)品。包裝材料和容器一定要注意不能和物料產(chǎn)生化學(xué)或物理反應(yīng)，還要避免產(chǎn)生吸附性。

2 設(shè)施的管理細(xì)節(jié)簡(jiǎn)析

企業(yè)在資金投入的過(guò)程中有一半以上是投資在設(shè)施上的，而設(shè)施是生產(chǎn)的根基是不可忽視的，設(shè)施的狀態(tài)會(huì)直接影響生產(chǎn)的進(jìn)度。因此相關(guān)操作人員必須要時(shí)刻了解設(shè)施的狀態(tài)，與此同時(shí)還要對(duì)設(shè)施的運(yùn)行情況、性能等進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，對(duì)于十分重要的設(shè)備要做好應(yīng)用記錄的保存工作，只有這樣才能有效預(yù)防設(shè)施在運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)一些問(wèn)題[2]。同時(shí)計(jì)量器作為核心的生產(chǎn)設(shè)施，務(wù)必要做好管理工作。要做好小稱(chēng)樣量的標(biāo)記和全量稱(chēng)的檢測(cè)工作。例如，原料藥生產(chǎn)車(chē)間的電子天平的最大稱(chēng)重是6 kg，而日常稱(chēng)重小于4 kg，此時(shí)需要注意在日常的檢測(cè)時(shí)不能夠用標(biāo)準(zhǔn)砝碼來(lái)檢測(cè)4 kg 和0.5 kg，這是因?yàn)槿粘７Q(chēng)重量是不在日常檢測(cè)范圍內(nèi)的，因此計(jì)量器一定要具備日常檢測(cè)范圍。

另外，還要對(duì)故障設(shè)備進(jìn)行維修管理。制藥相關(guān)設(shè)備的維修保養(yǎng)是設(shè)施管理環(huán)節(jié)中很重要的一環(huán)，其可以避免因設(shè)備發(fā)生故障而影響制藥的進(jìn)度和質(zhì)量。因此，我們要對(duì)設(shè)備的管理和維護(hù)工作進(jìn)行優(yōu)化，具體包括5 個(gè)方面。1）設(shè)備清潔。設(shè)備要定期清掃除塵、清潔雜質(zhì)，避免在制藥過(guò)程中機(jī)器的灰塵進(jìn)入藥品中，影響其質(zhì)量和安全。2）設(shè)備潤(rùn)滑。要定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢修，及時(shí)做好潤(rùn)滑處理，以此來(lái)保證設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，在進(jìn)行潤(rùn)滑時(shí)，要選擇適合的潤(rùn)滑油。3）設(shè)備松動(dòng)處理。定期檢查設(shè)備，對(duì)松動(dòng)的零件及部分及時(shí)進(jìn)行緊固。4）設(shè)備防銹處理。為了保證設(shè)備的使用期限，一定要注意防銹處理，在對(duì)設(shè)備進(jìn)行全面檢查時(shí)，要注意設(shè)備的殘液情況，還要檢測(cè)表面的油漆情況。5）設(shè)備磨損處理。根據(jù)設(shè)備的運(yùn)營(yíng)時(shí)間情況，定期對(duì)設(shè)備中容易受損的零件進(jìn)行更換，加強(qiáng)對(duì)設(shè)備零部件的潤(rùn)滑和調(diào)整[3]。

在設(shè)備的管理上有必要引入臺(tái)賬管理制度，并配備專(zhuān)業(yè)人員，要求記錄的數(shù)據(jù)要準(zhǔn)確、詳實(shí)、專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)規(guī)范，紙質(zhì)臺(tái)賬的字跡要整潔工整。還要同時(shí)做好紙質(zhì)和電子臺(tái)賬的管理，紙質(zhì)臺(tái)賬也要設(shè)立檢索目錄，以便能夠確保2 份臺(tái)賬具有一致性和全面性，方便查閱使用。臺(tái)賬記錄的主要內(nèi)容包括設(shè)備規(guī)范表、檢修經(jīng)歷、設(shè)備變更、重大異常記錄等。

3 設(shè)備的檢查保養(yǎng)

潔凈室的清理對(duì)藥品質(zhì)量有直接影響，務(wù)必要做好清理工作。要制定清理的規(guī)章制度，明確清潔步驟、消毒液的配置比例、清潔用具的使用等。除了定期做好日常清理，比如地面、墻面、器具等，最好還要安裝凈化裝置。要定期檢查保養(yǎng)凈化裝置，并定期對(duì)凈化裝置進(jìn)行清理，避免滋生細(xì)菌。

GMP 最核心的要求就是設(shè)施應(yīng)有唯一編號(hào)，不過(guò)現(xiàn)階段很多藥品原料車(chē)間的設(shè)施唯一編號(hào)并不明顯。例如，一般生產(chǎn)間會(huì)對(duì)安放在操作平臺(tái)上的反應(yīng)罐進(jìn)行標(biāo)記，卻忽略了平臺(tái)中反應(yīng)罐的下半部分，這樣可能會(huì)給實(shí)際操作過(guò)程帶來(lái)一系列問(wèn)題。在管理過(guò)程中還有一個(gè)不可忽視的點(diǎn)，那就是設(shè)施的防污染措施，這同時(shí)也是GMP 認(rèn)證環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題概率較高的地方[4]。如果沒(méi)有相應(yīng)的防污染措施，那么勢(shì)必會(huì)影響生產(chǎn)車(chē)間的潔凈度。

另外，生產(chǎn)車(chē)間還要注意蟲(chóng)害問(wèn)題，一般企業(yè)會(huì)選用滅蠅燈來(lái)防止蟲(chóng)害，選擇這種方法一定要注意安裝問(wèn)題，如果安裝不當(dāng)，一方面殺蟲(chóng)的效果會(huì)降低，另一方面也會(huì)產(chǎn)生污染。例如滅蠅燈在安裝時(shí)面對(duì)門(mén)窗，那么會(huì)造成外界蠅蟲(chóng)受到吸引進(jìn)入室內(nèi)。在潔凈室的門(mén)口安裝電擊式滅蠅燈，在電擊的過(guò)程中會(huì)把蠅蟲(chóng)擊飛，四處散落，從而產(chǎn)生污染。在有機(jī)溶劑庫(kù)房中安裝電擊式滅蠅燈會(huì)增加爆炸等安全事故的發(fā)生概率。另外，還要注意對(duì)滅蠅燈進(jìn)行清潔和維護(hù)，一周至少對(duì)滅蠅燈收集盤(pán)內(nèi)的蠅蟲(chóng)尸體進(jìn)行處理，每月至少對(duì)電壓網(wǎng)和光源進(jìn)行一次清潔。

4 結(jié)語(yǔ)

新版GMP 管理在制藥企業(yè)全面推行以來(lái)，雖然取得了一定成效，但與此同時(shí)也對(duì)制藥企業(yè)提出了更高的要求。企業(yè)要更加注重GMP 現(xiàn)場(chǎng)細(xì)節(jié)管理，積極落實(shí)管理細(xì)則。不僅是該文提到的物料管理和設(shè)施管理，相關(guān)人員還要嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)要求，根據(jù)目前的實(shí)際生產(chǎn)情況，對(duì)實(shí)施GMP 現(xiàn)場(chǎng)細(xì)節(jié)管理中可能遇到的問(wèn)題要提出針對(duì)性意見(jiàn)，以此來(lái)提前預(yù)防和解決生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的安全隱患問(wèn)題，提高企業(yè)的整體管理水平。