賈鴻博，楊月明

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

0 引言

老年人的抑郁癥通常被稱為老年抑郁癥，通常被定義為65 歲或更高年齡發(fā)生的任何抑郁事件，無論發(fā)病年齡如何。LLD 可以是遲發(fā)性抑郁癥（lateonset depression，LOD），即65 歲以后開始的第一次終生抑郁癥發(fā)作（一些研究認為，這種界限是在50 或60 歲時）。相反，早發(fā)性抑郁癥（early-onset depression，EOD）意味著老年人經(jīng)歷過反復(fù)的抑郁癥發(fā)作，第一次發(fā)作發(fā)生在生命早期[1-2]。

1 發(fā)病機制

1.1 血管源性機制

多數(shù)研究顯示，LLD 與腦血管合并癥和微血管病變有關(guān)，特別表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI） 上的白質(zhì)高信號 （white matter hyperintensities，WMHs）、皮質(zhì)下腔隙、微梗死和微出血，也可表現(xiàn)為額葉和顳葉（海馬）的灰質(zhì)改變/萎縮、神經(jīng)退行性病變和相關(guān)的生化改變。1997 年，Alexopoulos 等提出了血管性抑郁（vascular depression，VaDep） 假 說，該 假說認為腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD），包括小血管缺血性改變，可能使一些老年抑郁癥狀易于發(fā)生、加重或持續(xù)存在。

1.2 腦白質(zhì)高信號與抑郁癥

腦微循環(huán)內(nèi)皮功能受損可能導(dǎo)致腦灌注不足，造成大腦慢性缺血，慢性缺血可引起腦白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)破壞，在MRI 結(jié)果中顯示為WMHs。LLD 患者的腦部微結(jié)構(gòu)損傷，尤其是 WMHs 更常見。它們特別涉及到情緒和認知功能的白質(zhì)纖維束，即左上縱束、扣帶束和向胼胝體的額葉投射，破壞參與情緒調(diào)節(jié)的額葉和額葉至邊緣白質(zhì)束，將導(dǎo)致個體易患抑郁癥。

1.3 無癥狀腔隙性腦梗死（silent lacunar infarction,SLI）與抑郁癥

在SLI 的情況下，供應(yīng)皮質(zhì)下通路的小血管的損傷破壞了以慢性模式參與情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)回路。當梗死灶的聚集超過一定閾值時，患者更易發(fā)展為抑郁。有研究結(jié)果表明，基底神經(jīng)節(jié)中的SLI 可增加抑郁癥的風(fēng)險，可能的機制為不同部位的病變可能通過直接破壞皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)（cortico-striato-pallido-thalamo-cortical，CSPTC）環(huán)路或其調(diào)節(jié)系統(tǒng)而導(dǎo)致抑郁。此外，谷氨酸能途徑的損傷破壞了谷氨酸能的傳遞，這也與抑郁癥有關(guān)。

1.4 灰質(zhì)改變與抑郁癥

LLD 的結(jié)構(gòu)異常還涉及雙側(cè)眶額和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)、胼胝體下回、海馬、海馬旁、杏仁核、島葉和前扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)減少，以及豆狀核的皮質(zhì)變薄和體積縮小，表明額葉頂蓋網(wǎng)絡(luò)和眶內(nèi)側(cè)前額葉邊緣網(wǎng)絡(luò)在VaDep 的病理生理中起關(guān)鍵作用。在老年抑郁患者中，雙側(cè)島葉和前大腦皮層的灰質(zhì)缺失體積最顯著。

VaDep 的灰質(zhì)和白質(zhì)異常均表明涉及4 個主要的神經(jīng)環(huán)路，即默認模式、認知控制、額邊緣和皮質(zhì)紋狀體網(wǎng)絡(luò)。默認模式網(wǎng)絡(luò)包括幾個在休息時活躍而在目標導(dǎo)向任務(wù)時被抑制的腦區(qū)。它由內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)、楔前葉和內(nèi)側(cè)顳葉組成，其功能包括自我探視、內(nèi)部監(jiān)測、記憶檢索、未來規(guī)劃和心理理論。抑郁與認知或情緒任務(wù)時默認模式網(wǎng)絡(luò)活動減少或消極時活動增加有關(guān)。

2 遺傳機制

2.1 AQP4（aquaporin4，AQP4）基因變異

AQP4 是腦內(nèi)含量最豐富的水通道蛋白亞型，大量證據(jù)表明 AQP4 在缺血性腦水腫形成中的關(guān)鍵作用，在動物模型中，AQP4 抑制可減少梗死體積并改善臨床恢復(fù)。推測 AQP4 可能通過促進缺血性細胞毒性在血管性抑郁的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，但相關(guān)機制還需進一步研究以證實。

2.2 5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白（serotonin transporter，5-HTT）基因

人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白是一種鈉依賴單胺轉(zhuǎn)運蛋白，由630 個氨基酸組成。5-HTT 位于5-羥色胺（5-HT） 能神經(jīng)元的突觸前膜上，其作用是與突觸間隙中5-HT 結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)運至神經(jīng)元的軸突末端。因此成為許多新型抗抑郁藥的作用靶點[3-4]。

姚瑤等的綜述中提到，5HTTLPR S 等位基因與較小的尾狀核體積相關(guān)；在攜帶5HTTLPR L 等位基因的老年抑郁癥患者中，首發(fā)于老年期患者右側(cè)海馬體積顯著小于復(fù)發(fā)于老年期患者和對照者，表明5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白（5HTTLPR）基因與老年抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)性改變存在相關(guān)性。

2.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員，是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子。BDNF 在神經(jīng)元的維持和存活，保持突觸完整性和突觸可塑性中起重要作用。一項薈萃分析結(jié)果表明，BDNF Met等位基因攜帶者患老年抑郁癥的風(fēng)險增加，并提出腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子Val66Met 基因可以調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)元的發(fā)育和功能。Lee K Y 等的研究表明，在抑郁癥患者的總體樣本中和其中的女性患者中，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因和BDNF Val66Met 單獨與抑郁癥的發(fā)病年齡無關(guān)，但是5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因和BDNF Val66Met 共同相互作用與抑郁癥患者的發(fā)病年齡之間存在明顯相關(guān)性。

3 炎癥等其他發(fā)病機制

有研究表明，抑郁與肥胖、缺乏運動、炎癥過程相關(guān)的生物標志物異常之間的相關(guān)性，其潛在機制可能為：肥胖可能導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）失調(diào)，這與抑郁癥有關(guān)。在抑郁癥和肥胖人群中都觀察到了炎性系統(tǒng)的異常，為抑郁癥和肥胖之間的關(guān)聯(lián)提供了可能的生物學(xué)解釋。

炎癥還與介導(dǎo)抑郁區(qū)域的腦功能改變有關(guān)。關(guān)于炎癥因子與抑郁癥的關(guān)系研究認為：首先，促炎性細胞因子減少5-羥色胺的利用度。其次，促炎性細胞因子可能導(dǎo)致海馬體積減少，這也見于抑郁癥。第三，已知炎癥可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，且由于高代謝需求導(dǎo)致大腦中活性氧的大量產(chǎn)生使腦內(nèi)皮可能更容易受到氧化應(yīng)激的影響。此外，大腦的抗氧化防御有限，而與氧化應(yīng)激相關(guān)的損傷已在精神疾病中被描述，并可能導(dǎo)致大腦功能障礙。這一結(jié)果表明，用抗炎藥物治療可能會導(dǎo)致抑郁癥狀的減輕[5-6]。

對于體力活動，其增加不僅與 HPA 軸的反應(yīng)性有關(guān)，而且與炎癥標志物的低水平有關(guān)，說明體力活動可以作為抑郁癥的保護因素。

綜上所述，老年抑郁癥具有發(fā)病率高、自殺率高、識別率低和就診率低的特點，發(fā)病機制繁雜，藥物治療耐受性差，已成為老齡化社會的公共衛(wèi)生難題。是以，充分了解老年抑郁癥的發(fā)病機制有望為臨床治療老年抑郁癥提供更多的支持。