楊 麗，杜維娜，孫 林

(大連市婦幼保健院 生殖不孕中心，遼寧 大連 116000)

1 臨床資料

患者，女，28歲，2009年無誘因出現(xiàn)視物模糊，自行觀察左側(cè)瞳孔大且不圓，就診于大連市第三人民醫(yī)院，診斷為“艾迪綜合征”，給予營養(yǎng)神經(jīng)支持治療，癥狀未緩解。2013年于寒冷或情緒激動時出現(xiàn)手指蒼白、發(fā)紫進而變?yōu)槌奔t的“雷諾癥狀”，因發(fā)作頻率較低，其未就診治療。自2014年起，晨起時雙手關(guān)節(jié)略感僵硬，經(jīng)適當(dāng)活動后癥狀可逐漸減輕，其同樣未就診治療。2016年起偶爾出現(xiàn)眼干、口干、皮膚干燥并伴輕度瘙癢，其同樣未系統(tǒng)治療。2017年起無誘因出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，經(jīng)型5-6/45-60 d，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診血清FSH 46.0 mIU/mL，LH 56.4 mIU/mL，E2 18.00 pg/mL，婦科盆腔彩超提示子宮常大，雙側(cè)卵巢大小正常，均可見3～4枚竇卵泡，診斷為“卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)”，并給予戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片(克齡蒙)聯(lián)合使用，模擬人工周期治療。但患者未持續(xù)激素替代治療，自行停藥1年余，2019年1月8日再次以“閉經(jīng)1年”為主訴于我院門診就診。入院后查體：外觀女性，身高170 cm，體重54 kg，神志清楚，語言流利。左側(cè)瞳孔直徑約4 mm，類圓形，形狀不規(guī)則，右側(cè)瞳孔直徑約2 mm，圓形，左側(cè)瞳孔對光反射遲鈍；雙下肢膝跳反射未引出，雙側(cè)病理征反射未引出。雙乳發(fā)育正常。婦科查體：外陰、陰道發(fā)育正常，已婚未產(chǎn)型，內(nèi)診探查子宮及雙側(cè)附件未及明顯異常。家族史：其母50歲絕經(jīng)，生育患者本人及2位姐姐，2位姐姐月經(jīng)規(guī)律，且均已順利生育子女?；颊攥F(xiàn)已婚3年，否認孕娩史，否認手術(shù)史，否認特殊感染疾病史等。于門診完善相關(guān)檢查，理化結(jié)果，染色體：46 XX,21 pss, AMH <0.01 ng/mL(2～6.8 ng/mL)，F(xiàn)SH 126.96 mIU/mL (3.03～8.08 mIU/mL)，LH 44.50 mIU/mL(1.8～11.78 mIU/mL)，E2 36.00 pg/mL(12.4～233 pg/mL)，血清抗核抗體(ANA)1∶100顆粒型(+)(<1∶100)，β2糖蛋白、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、類風(fēng)濕因子、SSA、SSB抗體均于正常范圍內(nèi)，甲狀腺功能、血常規(guī)、血沉、CRP、其他血清學(xué)檢查未見異常。婦科盆腔彩超：子宮大小4.2 cm×3.7 cm×3.0 cm，左卵巢2.3 cm×1.1 cm×1.0 cm，右卵巢2.1 cm×1.1 cm×1.2 cm，雙側(cè)卵巢均可見1～2枚竇卵泡。顱腦MRI平掃未見明顯異常。系統(tǒng)回顧病史并結(jié)合相關(guān)檢查，該患者診斷為：卵巢早衰，未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)，艾迪綜合征。向患者本人交待病情及其妊娠抱嬰幾率，并在排除藥物禁忌后，給予雌、孕激素人工周期療法，即口服雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通)，同時補充維生素D及鈣劑輔助用藥預(yù)防骨質(zhì)疏松。因艾迪綜合征為一種自主神經(jīng)性病變，目前尚無特效治療藥物，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會診后建議口服維生素B族營養(yǎng)神經(jīng)輔助治療。針對其UCTD，經(jīng)風(fēng)濕免疫科醫(yī)生會診后，建議其口服羥氯喹抑制其自身免疫反應(yīng)，阻止其病情進一步發(fā)展為已分化的結(jié)締組織性疾?。煌瑫r交待患者本人口服藥物處理期間定期監(jiān)測眼底，必要時調(diào)整藥物用量。于激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)中，我中心連續(xù)監(jiān)測卵泡兩個周期，均未見優(yōu)勢卵泡。經(jīng)充分交待病情后，患者知情并無輔助生殖治療要求，截止至2019年12月31日電話隨訪中，患者仍激素替代治療中，以維持月經(jīng)周期。

2 討 論

POF是指因為卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的于40歲之前即出現(xiàn)閉經(jīng)的現(xiàn)象，是一種較為常見的生殖內(nèi)分泌疾病，它也正逐漸成為育齡期女性較為常見的一種生殖障礙性疾病。目前臨床上以40歲之前發(fā)生月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng)(閉經(jīng)可為原發(fā)性閉經(jīng)或為繼發(fā)性閉經(jīng))，同時伴有血清促性腺激素水平升高、雌激素水平降低以及生殖器官萎縮、骨質(zhì)疏松等一系列圍絕經(jīng)期表現(xiàn)為特征[1]。2016年國內(nèi)婦產(chǎn)科專家共識建議：原發(fā)性閉經(jīng)或40歲以前繼發(fā)性閉經(jīng)并連續(xù)達4個月以上，同時有連續(xù)兩次間隔4周以上的血清促卵泡生成素>25 mIU/mL，臨床上可確診為POF[2]。

POF的發(fā)病原因較為廣泛，可涉及遺傳、免疫、感染、醫(yī)源性及環(huán)境因素等。目前在臨床與科研中，盡管對于POF發(fā)病機制的研究已經(jīng)取得了較大的進展，但仍有大約90%以上的POF病因不能明確。隨著對POF的不斷深入研究，目前免疫性因素逐漸受到重視。POF的免疫學(xué)病因包括原發(fā)性的自身免疫性卵巢炎，以及繼發(fā)于其他器官免疫性疾病的卵巢炎，如自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，此外，部分POF患者還可能單獨存在體液免疫紊亂或細胞免疫紊亂，同時也進一步說明免疫系統(tǒng)的失衡可能參與了POF的發(fā)生與發(fā)展[3-4]。

同時POF的病因又具有高度異質(zhì)性，卵泡發(fā)育的每個階段發(fā)生的異常都可能導(dǎo)致早衰的發(fā)生，如原始卵泡池卵泡數(shù)目過少、卵泡閉鎖速度加快、卵細胞功能異常等因素都存在導(dǎo)致POF發(fā)生的可能性。當(dāng)患者POF確診后，應(yīng)先行染色體核型分析，因為染色體核型異常和基因突變可以解釋大約20%～25%的患者發(fā)病原因[5]。該患者染色體為46 XX，21 pss，為21號常染色體隨體區(qū)多態(tài)性的一種變異，一般認為D、G組染色體隨體區(qū)的變異是因為核糖體RNA的增多所引起的，會導(dǎo)致染色體不分離和重排概率增加，從而導(dǎo)致生殖功能異常，根據(jù)目前報道，這種染色體核型較多見于自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等不良妊娠史，POF相關(guān)病史未見明確報道[6]。故本文該例患者染色體多態(tài)性應(yīng)與其POF無直接關(guān)聯(lián)。

在1980年，LeRoy首次提出了UCTD的概念，但對于風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域來說，UCTD一直沒有統(tǒng)一的診斷及分類標準。隨后Mosca等[7]學(xué)者在大量臨床病例分析的基礎(chǔ)上又再次提出了多種關(guān)于UCTD的命名和定義，但意見仍未統(tǒng)一，后期于1999年Danieli等[8]學(xué)者通過對165例患者長達5年的追溯后總結(jié)所提出的關(guān)于UCTD的診斷標準與臨床情況較為符合，首先其臨床特征為具有自身免疫性疾病的臨床癥狀和體征；其次是僅有一種自身免疫性抗體為陽性；再次為疾病臨床表現(xiàn)病程至少>1年；最后部分UCTD患者可逐漸演變?yōu)镃TD，但很少累及心、腦、腎等重要器官。同時國外的研究發(fā)現(xiàn)，大約30%的UCTD在幾年以后可逐步發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)、皮肌炎(dermatomyositis,DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)，或進行性系統(tǒng)硬化癥(progressive systemic sclerosis,pSS)等已明確的自身免疫性疾病[9-10]。免疫因素導(dǎo)致的POF患者體內(nèi)存在抗卵巢各種組成成分的自身抗體，如抗透明帶、顆粒細胞、卵泡膜細胞、黃體、促性腺激素受體、卵漿成分等都可成為免疫細胞攻擊的抗原。自身免疫性抗體與卵巢相關(guān)抗原結(jié)合后，在補體等因子的協(xié)同作用下，產(chǎn)生細胞毒性作用，加速卵子耗竭，導(dǎo)致卵巢功能衰竭[11]。本文患者依據(jù)病史及相關(guān)化驗檢查，診斷為UCTD，考慮其POF與其UCTD病史存在一定因果關(guān)系。

艾迪氏綜合征是由英國人Adie在1932年首次報道的，診斷以臨床表現(xiàn)為主，單側(cè)瞳孔散大，雙側(cè)同時出現(xiàn)者較為少見，直接和間接對光反射消失或減弱，調(diào)節(jié)反射異常以及瞳孔收縮障礙，同時伴隨下肢腱反射消失為主要特征。艾迪瞳孔是廣泛性周圍神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)之一，常常會繼發(fā)于其他疾病，最常見為風(fēng)濕免疫性疾病。干燥綜合征作為自身免疫性疾病的一種，?？衫奂叭矶嗯K器及系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)等等。查閱相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)艾迪綜合征可為干燥綜合征的首發(fā)癥狀，但僅有部分個案報道[12]。本例中患者雖為UCTD，但艾迪瞳孔亦是其免疫性疾病的首發(fā)癥狀，前文提到了免疫系統(tǒng)異常與卵巢儲備及功能之間的關(guān)系，所以本例患者病史中逐步出現(xiàn)的UCTD、艾迪瞳孔以及POF，足以證明三者之間的關(guān)系是密不可分的。

POF患者的臨床管理，目前主要的治療方法是激素補充治療，即HRT療法。長期應(yīng)用HRT不僅可保護血管內(nèi)皮、減少骨量丟失，還不會增加乳腺癌風(fēng)險，相對較為安全。另外，雌激素還具有通過調(diào)節(jié)性T細胞及調(diào)節(jié)性B細胞作用而抑制免疫細胞應(yīng)答反應(yīng)的免疫抑制作用。同時POF患者雄激素水平也會降低，且已有證據(jù)顯示雄激素補充治療恢復(fù)性欲、提高性生活質(zhì)量，故脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)存在一定臨床意義，但其臨床應(yīng)用尚缺乏大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)支持，故應(yīng)謹慎應(yīng)用。對于免疫性POF，除上述治療外，還建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素去緩解炎癥、改善卵巢功能[13]。因此，在接受HRT治療前，應(yīng)結(jié)合既往相關(guān)疾病史進行個體化治療[14]。

隨著環(huán)境污染、不良生活習(xí)慣以及社會壓力的增大，POF人群逐漸增多，并倍受重視，其病因錯綜復(fù)雜、治療處理棘手、預(yù)后不良，所以是一種嚴重的生殖內(nèi)分泌疾病。若能在卵巢功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)性損傷之前，鑒別出異常的臨床癥狀，并篩查出異常的免疫相關(guān)因子，同時給予有效的干預(yù)，或可保護甚至挽救患者殘存卵巢功能及其生育能力，完成生育愿望。但免疫損傷導(dǎo)致POF的具體機制仍未十分明確，同時臨床缺乏有效的免疫監(jiān)測及相關(guān)診斷指標，并且目前臨床上還沒有確切的有效方法來減緩卵巢功能衰退的速度或使卵巢功能完全恢復(fù)，相關(guān)免疫干預(yù)治療的效果仍需循證醫(yī)學(xué)以及臨床實踐去證實。此外，婦科、內(nèi)分泌、風(fēng)濕免疫、神經(jīng)科等多學(xué)科的綜合管理，也可有效提高診治流程，避免不可逆的損傷。期待不久的將來，可以通過檢測及治療原發(fā)疾病，預(yù)防和延緩POF疾病的發(fā)生與發(fā)展。