無創(chuàng)成像技術(shù)在玫瑰痤瘡中的應(yīng)用

王瑞博，禹卉千

（河南大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院 皮膚科，，河南 鄭州，450003）

玫瑰痤瘡是一種主要累及面中部的慢性炎癥性皮膚病，目前其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，臨床表現(xiàn)多種多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型系統(tǒng)仍存在爭議，其診斷主要基于臨床表現(xiàn)，主觀性較強(qiáng)，且易出現(xiàn)誤診、漏診。因此，需要客觀、可靠、無創(chuàng)的測量工具。本文主要綜述無創(chuàng)輔助檢查在玫瑰痤瘡的應(yīng)用進(jìn)展。

1 皮膚共聚焦顯微鏡（Reflectance confocal microscopy，RCM）

目前玫瑰痤瘡確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確;許多因素可能在疾病發(fā)展中起作用。其中微生物感染可作為本病的誘發(fā)或加重因素。最常被討論的是蠕形螨與玫瑰痤瘡發(fā)病之間的關(guān)系，尚存在不同觀點(diǎn)與爭議。

蠕形螨是生活在人類皮膚上巨大微生物群的一部分。各種微生物與皮膚的相互作用在維持體內(nèi)平衡方面起著關(guān)鍵作用。蠕形螨在正常和患病的人類皮膚中的確切作用和功能仍不清楚。Moran 等[1]的研究顯示過多的蠕形螨在玫瑰痤瘡中可通過多種方式致其發(fā)?。孩贁?shù)量過多的螨蟲可能會導(dǎo)致毛囊和皮脂腺的堵塞，造成皮膚屏障的破壞和組織損傷。②毛囊中大量死亡的螨蟲可能會使其體內(nèi)釋放內(nèi)源性細(xì)菌抗原促進(jìn)炎癥的發(fā)生③螨表面的幾丁質(zhì)甲殼可誘導(dǎo)Toll樣受體（TLRs）表達(dá)，促進(jìn)天然免疫反應(yīng)；④ 蠕形螨作為其他細(xì)菌的宿主，誘發(fā)或加重炎癥的過程。

RCM是近年來發(fā)展的可在細(xì)胞水平上對皮膚無創(chuàng)、實(shí)時、動態(tài)成像的檢測工具，在皮膚科應(yīng)用廣泛。主要應(yīng)用于皮膚腫瘤、色素性皮膚病，炎癥性疾病、血管性皮膚病等也逐漸應(yīng)用。

多數(shù)研究主要應(yīng)用皮膚共聚焦顯微鏡描述毛囊蠕形螨與玫瑰痤瘡的關(guān)系。所有病例對照研究均顯示，接受研究的患者中蠕形螨數(shù)量顯著升高。Sattler[2]等人的一項(xiàng)研究表明，共聚焦激光掃描顯微鏡(CLSM)對蠕形螨的非侵入性檢測和定量很有應(yīng)用價值。在他們的研究中，CLSM可以檢測到蠕形螨的異常增殖。Casas[3]等的研究證實(shí)玫瑰痤瘡患者的毛囊蠕形螨密度是健康志愿者的5.7倍。且在玫瑰痤瘡中，促炎細(xì)胞因子(IL-8、IL-1b、TNF-a)和炎性小體相關(guān)基因(NALP-3和CASP-1)的表達(dá)量較高，尤其是在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中。另外，不同亞型的玫瑰痤瘡，毛囊蠕形螨的數(shù)量及密度不同。有證據(jù)表明，丘疹膿皰性酒渣鼻(papulopustular rosacea，PPR)患者的螨蟲數(shù)量明顯高于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型酒渣鼻(erythematotelangiectatic rosacea，ETR)患者。且經(jīng)過治療后，隨著臨床癥狀的改善，蠕形螨的密度降低。但毛囊蠕形螨數(shù)量與臨床嚴(yán)重程度并不成正相關(guān)[4]。與此相反，Harmelin[5]等人報(bào)道了8例玫瑰痤瘡患者在接受治療后有6例蠕形螨消失，而這6例中只有3例患者臨床癥狀改善。局部應(yīng)用伊維菌素治療后蠕形螨的外觀及結(jié)構(gòu)可發(fā)生質(zhì)的改變，亮度變暗及輪廓不清晰，認(rèn)為是蠕形螨出現(xiàn)分解的原因[6]。我國陳蕾[7]醫(yī)生等應(yīng)用RCM檢測玫瑰痤瘡治療前后蠕形螨數(shù)量變化，發(fā)現(xiàn)隨著治療及臨床癥狀的改善，毛囊蠕形螨感染數(shù)量下降，但是其是由應(yīng)用四環(huán)素類等藥物的直接殺螨作用引起還是其抗炎作用引起或兩者皆有，尚不明確。且治療后蠕形螨數(shù)量雖然下降但仍高于正常人群。

RCM下玫瑰痤瘡患者的蠕形螨數(shù)量較正常人明顯增高，但具體增高到哪種程度才會參與玫瑰痤瘡的發(fā)病，那么蠕形螨密度的臨界水平就成為區(qū)分定植和感染的重要指標(biāo)。Turgut[8]等的研究將掃描面積為10 mm2時，定義每個毛囊中>0.17個螨蟲的平均數(shù)量為臨界水平，用以區(qū)分正常皮膚和蠕形螨相關(guān)疾??；敏感性為82%，特異性為80%。Sattler[2]及其同事在他們的研究中也設(shè)置了一個臨界水平，即一個毛囊中≥4條螨蟲或者在5mm×5mm的掃描區(qū)域中，平均每個毛囊內(nèi)蠕形螨數(shù)量>0.3個。究竟蠕形螨的數(shù)量達(dá)到怎樣的閾值就可能出現(xiàn)玫瑰痤瘡的癥狀，尚需要大樣本的研究。

有研究對比了RCM與SSSB在檢測毛囊蠕形螨數(shù)量。發(fā)現(xiàn)RCM測量的蠕形螨密度高于SSSB[9]。陳蕾[10]等人對52例玫瑰痤瘡患者采用擠壓法、標(biāo)準(zhǔn)化皮膚表層取材法(SSSB)及RCM三種方法進(jìn)行毛囊蠕形螨檢測，結(jié)果顯示擠壓法、標(biāo)準(zhǔn)化皮膚表層取材法(SSSB)及RCM法的陽性率分別為69.23%、78.85%、100%；單位面積內(nèi)毛囊蠕形螨平均密度分別為8.21±6.45、16.22±13.12、410.8±203.2；認(rèn)為RCM在毛囊蠕形螨檢測中是一種更為敏感、準(zhǔn)確、簡便的方法。但由于皮脂蠕形螨多寄居在皮脂腺，受RCM掃描深度的限制只能觀察到毛囊蠕形螨，很難觀察到皮脂蠕形螨；且不能像SSSB法那樣可區(qū)分螨蟲的種類、生存能力和生活階段[4,8,11]。但其無創(chuàng)、便捷且可實(shí)時動態(tài)觀察，加強(qiáng)了RCM在蠕形螨相關(guān)疾病中的應(yīng)用價值；另外，通過對比治療前后蠕形螨數(shù)量變化，為監(jiān)測治療效果提供了一種實(shí)驗(yàn)室手段。

2 皮膚鏡（Dermoscopy）

皮膚鏡是近年來皮膚科應(yīng)用較多的一項(xiàng)無創(chuàng)輔助檢查，最初主要應(yīng)用于色素性腫瘤的輔助診斷，隨著其應(yīng)用逐漸廣泛，皮膚鏡也逐漸應(yīng)用于面部炎癥性疾病中。其通過光學(xué)放大、浸潤和偏振技術(shù)顯示肉眼無法觀察到的表真皮淺層結(jié)構(gòu)特征，成為連接臨床和組織病理的橋梁。

面部炎癥性疾病皮膚鏡下主要觀察的特征有：①背景顏色：淡紅色、黃紅色、紅色、深紅色、橙黃色；②血管形態(tài)：點(diǎn)狀血管、線狀血管、分支狀血管、多角形血管；③血管分布：不規(guī)則分部、簇狀分布、網(wǎng)狀分布④非血管結(jié)構(gòu)：毛囊的改變（毛囊角栓、毛囊周圍淡黃色油滴狀暈、毛囊擴(kuò)張、粉刺和毛囊性膿皰）、鱗屑、玫瑰花團(tuán)樣結(jié)構(gòu)、纖維網(wǎng)格樣結(jié)構(gòu)、丘疹和膿皰等[12,13]。

一般情況下，皮膚鏡成像與皮膚表面平行，當(dāng)檢測血管與表皮垂直時觀察到的是點(diǎn)狀血管，當(dāng)血管與皮膚平行或成一定角度時觀察到的是線狀或分支狀血管，當(dāng)線狀或分支狀血管融合成網(wǎng)狀時即形成多角形血管，形似漁網(wǎng)狀。

玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制主要涉及血管的改變，即對各種刺激的持續(xù)的血管收縮舒張及通透性增加的異常血管運(yùn)動反應(yīng)。目前對該病診斷主要是基于臨床評估。顯像技術(shù)的發(fā)展使血管能夠更好地顯示，提高了疾病的臨床診斷[14,15]。

Lallas 等[11]對幾種面部疾病的皮膚鏡圖像進(jìn)行回顧性分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的典型皮膚鏡表現(xiàn)為水平和垂直排列的線性血管形成血管網(wǎng)，并將其命名為多角形血管。其另一項(xiàng)研究顯示100%的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡存在多角形血管[16,17]。陳典[18]等人的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。研究表示紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡主要表現(xiàn)為血管變化，而丘疹膿皰型更強(qiáng)調(diào)丘疹膿皰的存在，血管改變不明顯[17]。

另外，除了多角形血管網(wǎng)外，紅色或深紅色背景也是玫瑰痤瘡的另一特征性表現(xiàn)。這可能與本病的發(fā)病主要涉及血管改變有關(guān)，即持續(xù)的血管擴(kuò)張、血管通透性增加及血管對各種刺激的異常舒縮反應(yīng)。而皮膚鏡僅能觀察到表皮及真皮淺層的血管結(jié)構(gòu)，真皮深層的血管擴(kuò)張?jiān)谄つw鏡下可能僅表現(xiàn)為紫紅色或深紅色背景[19]。

某研究報(bào)道肉芽腫型玫瑰痤瘡（Granulomatous rosacea，GR）也可見多角形血管[20]，并伴有“玫瑰花團(tuán)樣結(jié)構(gòu)”[17]?！懊倒寤▓F(tuán)樣結(jié)構(gòu)”是偏振光與堵塞毛囊口的角蛋白相互作用的一種非特異性的光學(xué)效應(yīng)[21,22]，可在多種皮膚腫瘤中觀察到。

研究顯示激光治療后背景紅斑減少[23,24],血管網(wǎng)[25]、血管密度[23]和毛細(xì)血管直徑[26]的減少。然而，Lallas[17]等人應(yīng)用甲硝唑治療玫瑰痤瘡患者并進(jìn)行治療前后皮膚鏡特征觀察發(fā)現(xiàn)，治療前所有患者均發(fā)現(xiàn)多角形血管，而在治療后臨床癥狀改善的8例患者中僅4例患者多角形血管消失，而其余4例仍可以清晰的檢測到。Micali[24]等也注意到在應(yīng)用溴莫尼定治療1月后臨床癥狀得到改善，毛細(xì)血管擴(kuò)張但較前明顯好轉(zhuǎn)，但仍存在。

3 毛細(xì)血管鏡（Capillaroscopy）

毛細(xì)血管鏡檢查是一種無創(chuàng)、無風(fēng)險、操作簡單的檢查方法，是評估皮膚微血管系統(tǒng)和微循環(huán)動力學(xué)的方法[27]。其被廣泛應(yīng)用于硬皮病、皮肌炎等疾病的診斷和監(jiān)測，以及雷諾現(xiàn)象的鑒別[14,28]。

Fonseca[29]等人用毛細(xì)血管鏡檢查了8例玫瑰痤瘡患者和對照組的甲襞毛細(xì)血管床，患者組及對照組中擴(kuò)張毛細(xì)血管陽性率分別為50%、37.5%，扭曲毛細(xì)血管陽性率分別為25%、37.5%，巨大毛細(xì)血管陽性率分別為13%、0%。在玫瑰痤瘡患者中未發(fā)現(xiàn)特異性的毛細(xì)血管鏡模式。另一研究比較了30例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張性酒渣鼻患者、30例年齡和性別相匹配的面部脂溢性皮炎患者和30例健康對照者。在臉頰和甲襞區(qū)域均進(jìn)行了毛細(xì)血管鏡檢查。在頰部，ETR患者與脂溢性皮炎相比，多角形血管較大，毛細(xì)血管擴(kuò)張更明顯，平均血管直徑更大和新生血管的生成。在甲襞，未發(fā)現(xiàn)三組之間存在任何差異[14]。

4 光學(xué)相干斷層掃描儀（Optical coherence tomography，OCT）

光學(xué)相干斷層攝影(OCT)于20世紀(jì)90年代開始應(yīng)用于皮膚科，目前已成為一種無創(chuàng)高分辨率皮膚檢測技術(shù)。其具有水平和垂直兩種成像模式，是一種新的具有較高橫向和縱向分辨率的成像技術(shù)，為蠕形螨的非侵入性和快速檢測提供了可能?？捎糜诿胰湫悟亩繖z測，以及治療前后的對比，也有研究比較溴莫尼定治療前后血管改變情況。Maier[30]等的研究發(fā)現(xiàn)與刮取患者皮屑進(jìn)行顯微鏡檢相比，OCT檢測蠕形螨的檢出率更高。且患者組蠕形螨數(shù)量明顯高于健康對照組。

5 計(jì)算機(jī)輔助圖形分析（Computer aided imaging analysis）

主要針對毛細(xì)血管擴(kuò)張明顯的玫瑰痤瘡進(jìn)行疾病診斷、嚴(yán)重度評估和治療效果的定量評價，主要是VISA紅斑測量系統(tǒng)。在所有的研究中，治療(溴莫尼定、激光、光動力療法)后，面部深紅色區(qū)域減少，相應(yīng)的紅斑減少[24,31-34]。

6 其他技術(shù)

超聲成像和紅外攝影是另外兩種用于酒渣鼻患者的成像技術(shù)[35-36]。Jonathan K[35]等應(yīng)用紅外攝影技術(shù)對紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡實(shí)驗(yàn)組及淤積性皮炎的對照組進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在紅斑血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者中，血管形態(tài)在紅外攝影中被掩蓋，而在對照組中，皮損區(qū)擴(kuò)張的靜脈卻非常明顯。超聲成像技術(shù)觀察到異維A酸治療后真皮水腫減少及結(jié)節(jié)完全消退。

7 總結(jié)

玫瑰痤瘡缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型，診斷的主觀性較強(qiáng)，臨床醫(yī)生也常感到困惑，以上幾種無創(chuàng)的皮膚成像技術(shù)可為臨床醫(yī)生提供額外的信息，為玫瑰痤瘡的診斷、嚴(yán)重程度評估和治療監(jiān)測提供了可用的非侵入性成像技術(shù)。皮膚共聚焦顯微鏡及光學(xué)相干斷層掃描儀主要用于檢測蠕形螨的數(shù)量、密度以及治療前后的對比，用于描述毛囊蠕形螨與玫瑰痤瘡的關(guān)系；而皮膚鏡、毛細(xì)血管鏡及計(jì)算機(jī)輔助圖形分析主要用于玫瑰痤瘡的毛細(xì)血管的檢測，以評估血管擴(kuò)張、血管直徑及血管網(wǎng)等，可對比治療前后背景顏色及血管變化，以評估患者的嚴(yán)重程度及治療效果。但是RCM、OCT及超聲成像受分辨率及穿透深度限制。缺乏客觀的標(biāo)準(zhǔn)來測量毛細(xì)血管的形態(tài)，故血管不規(guī)則性也很難量化(皮膚鏡、毛細(xì)血管鏡等)。且大多數(shù)方法只能測量一個或幾個參數(shù)，多種檢測手段的聯(lián)合應(yīng)用可能有助于獲得更完整的圖像及信息。此外，這些檢測技術(shù)的應(yīng)用價值仍需大樣本長期的研究去驗(yàn)證。