內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在能量調(diào)節(jié)中的研究進(jìn)展

李 敏，徐佩茹

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科, 烏魯木齊 830054; 2成都市第五人民醫(yī)院兒科，成都 6111302；3新疆醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院，烏魯木齊 830054)

隨著肥胖、2型糖尿病等慢性疾病在全球流行，其對公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)、造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會后果。目前缺乏有效手段控制肥胖及相關(guān)疾病的流行，影響能量調(diào)節(jié)的中樞及外周途徑是研究者關(guān)注的熱點，找出一種有效控制人體內(nèi)能量平衡的方式顯得極其迫切。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system，ECS)廣泛表達(dá)于中樞及外周組織中，參與多種生理過程，已有較多研究報道了在其中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、麻醉鎮(zhèn)痛等中的作用[1-2]。而ECS作為重要的內(nèi)源性食欲信號之一，中樞和外周組織的大麻素受體激活后參與能量代謝調(diào)節(jié)，在控制食欲、食物的攝取及脂肪聚集和葡萄糖、脂質(zhì)的代謝中起著重要的作用[3]，在病理生理條件下，可能促發(fā)了肥胖和肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展[4]，受到越來越多的關(guān)注，下面就ECS在能量攝入、儲存中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的一般特征

ECS主要由大麻素受體(cannabinoid receptors，CBRs)、內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid, eCB)和參與其合成/降解的酶組成[5]。CBRs主要包括大麻素受體1(cannabinoid receptor type 1，CB1R)和(cannabinoid receptor type 2，CB2R)，兩者均屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族。eCB生物活性最強的是N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide, AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)，根據(jù)細(xì)胞膜磷脂按需合成和快速降解，以自分泌/旁分泌的方式作用于特定的大麻素受體。此外，還發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)源性大麻素相關(guān)的脂質(zhì)介質(zhì)和其他的內(nèi)源性大麻素受體，如瞬時受體電位通道等GPCRs。

CB1R是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的GPCRs之一[6]，在神經(jīng)元突觸被激活后，eCBs在突觸后合成、釋放后調(diào)節(jié)突觸前CB1活性，從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。CB1R也在許多非神經(jīng)元組織中表達(dá)，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和外周非神經(jīng)元細(xì)胞類型，盡管大多是非常低的水平。然而，細(xì)胞中CB1R的相對表達(dá)不一定與其功能相關(guān)[7]。在外周脂肪組織、肝臟、骨骼肌、內(nèi)分泌胰腺、腎臟和胃腸道均有CB1的分布[8-9]。CB2主要表達(dá)于免疫細(xì)胞和血細(xì)胞[10]，但也表達(dá)于脂肪細(xì)胞、肝臟、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞[11-12]。CB2在能量穩(wěn)態(tài)中的作用仍存在爭議，需要利用條件誘變對小鼠CB2功能進(jìn)行遺傳解剖。

eCBs是由花生四烯酸(AA)衍生的質(zhì)膜磷脂合成的脂質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)幾種導(dǎo)致AEA和2-AG形成的途徑[13]。AEA是N-酰基乙醇酰胺(NAE)家族的成員之一，其中還包括抗炎棕櫚酰乙醇酰胺(PEA)[14]和油酰乙醇胺(oleoylethanolamide,OEA)[15]，因此，它們具有相似的合成和降解途徑。輕度肥胖去卵巢大鼠給予PEA可降低體質(zhì)量、食物攝取量和脂肪量[16]。OEA是一種能減少食物攝入和體質(zhì)量增加的厭食類脂質(zhì)。此外，AEA和2-AG的降解導(dǎo)致AA，而AA是促炎分子。AA被環(huán)氧合酶轉(zhuǎn)化，最終生成前列腺腺素、前列環(huán)素和凝血酶[4]。AA、前列環(huán)素、前列腺素、血栓素在代謝中的作用有待進(jìn)一步研究。

2 eCB在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的相關(guān)機制

eCB系統(tǒng)參與了促進(jìn)脂肪積累和熱量攝入的能量儲存，這是為了在食物匱乏的情況下保存能量而進(jìn)化出來的[8,17]。矛盾的是，即使在飽足狀態(tài)下，eCB也會增加食欲[18]，促進(jìn)高能量食品的過度攝入和脂肪的積累，并增加對甜食和高脂肪食品等食物的消費。例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，THC)作為大麻的主要活性化合物,用于某些疾病治療中食欲缺乏,如化療所致惡心等[19]。THC的促食欲效應(yīng)是劑量依賴的，低劑量的THC導(dǎo)致食欲過盛，而高劑量的THC則具有相反效應(yīng)，表明eCB信號在攝食行為中具有雙峰效應(yīng)。

此外，eCBs還通過中央和外周機制促進(jìn)進(jìn)食行為，并調(diào)節(jié)能量消耗。這一點可以通過轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗得到證明[20]。eCB系統(tǒng)除了促進(jìn)食欲功能外，許多證據(jù)表明其參與了全身代謝的調(diào)節(jié)。小鼠實驗提示其前腦投射神經(jīng)元和交感神經(jīng)元中CB1受體缺失后，eCB可通過調(diào)節(jié)褐色脂肪組織(BAT)的產(chǎn)熱來控制能量平衡[4]。根據(jù)以上情況，當(dāng)利用化學(xué)或手術(shù)方法使得交感神經(jīng)去神經(jīng)化時，可使突變小鼠體內(nèi)棕色脂肪產(chǎn)熱變緩。

3 eCB在胃腸道及微生物中作用

越來越多的證據(jù)表明，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是胃腸道生理的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，影響飽腹感、嘔吐、免疫功能、粘膜完整性、運動、分泌和內(nèi)臟感覺。eCB活性可調(diào)節(jié)胃腸道功能，如氣體排空、胃腸運動和胃酸分泌。eCB通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)來抑制肌肉平滑收縮，從而降低胃腸道運動[21]。已有證據(jù)[22]表明，腸內(nèi)CB1可抑制腸突觸膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，從而協(xié)調(diào)胃腸道運輸。CB1主要參與了eCB對胃腸運動的調(diào)控，而CB2的作用有待進(jìn)一步細(xì)化。CB1在腸神經(jīng)元和回腸、結(jié)腸的神經(jīng)纖維中表達(dá)[23],在生理條件下，CB1逆激動劑增加小鼠回腸收縮，并伴隨整個腸道運輸。

在過去的幾年里，有證據(jù)表明微生物群是導(dǎo)致肥胖的一個因素[24-25],微生物組成調(diào)節(jié)宿主代謝，影響脂肪細(xì)胞和肝功能。微生物群對膳食多糖的加工起著至關(guān)重要的作用。因此，腸道菌群的組成，其中轉(zhuǎn)受飲食影響，調(diào)節(jié)腸道通透性促進(jìn)血漿腸內(nèi)產(chǎn)生的脂多糖水平(代謝內(nèi)毒素血癥)[24],導(dǎo)致肥胖后炎癥和代謝功能障礙。

腸道微生物通過促進(jìn)宿主的新陳代謝，在能量平衡中起著關(guān)鍵作用。腸道細(xì)菌和宿主之間的交流是通過特定的代謝物(如短鏈脂肪酸)和激活宿主細(xì)胞受體(如Toll樣受體和G蛋白偶聯(lián)受體)的微生物膜分子模式(脂多糖)實現(xiàn)的。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)來調(diào)節(jié)能量代謝和胃腸道功能[26]。Rousseaux等[27]首次研究了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與腸道細(xì)菌之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)用嗜酸乳桿菌菌株治療腸上皮細(xì)胞可以增加CB2受體的表達(dá)，而口服該菌株可以減輕大鼠的腹痛。幾項研究也表明，革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的成分(LPS)會影響內(nèi)源性大麻素的水平。例如，LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞合成AEA，下調(diào)FAAH表達(dá)，增加外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生AEA[28]。腸道細(xì)菌還調(diào)節(jié)腸道內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)脂肪生成。對高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠給予Akkermansia muciniphila(一種存在于腸道黏液層的黏液降解細(xì)菌)，可增加腸道中2-AG、2-OG和2-PG的水平，逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂[29]。此外，先天免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)與腸道微生物群和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有關(guān)。例如，腸上皮中MyD88(Toll樣受體的適應(yīng)分子)的缺失改變了腸道微生物的組成，增加了2-AG和2-OG的水平，但降低了AEA的水平[30]。雖然腸道菌群和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在各種人類疾病中被證明存在聯(lián)系，但這種聯(lián)系的分子基礎(chǔ)尚未建立，在人類中也沒有直接證據(jù)被證明。

4 ECS的應(yīng)用前景

eCB系統(tǒng)是復(fù)雜的，包括多種生物活性脂質(zhì)和調(diào)節(jié)其生產(chǎn)和降解的酶，以及不同類型的核和細(xì)胞膜受體。AEA和2-AG的合成和降解都涉及多種途徑，使其成為一個相對復(fù)雜的信號系統(tǒng)。過去關(guān)于ECS的臨床應(yīng)用，主要集中在該系統(tǒng)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對食物攝入的調(diào)節(jié)[31]，如利莫那班等CB1R拮抗劑對肥胖和代謝紊亂的治療效果。利莫那班于2009年被從市場上撤下，主要由于其精神副作用。與此同時，一些研究已經(jīng)開始強調(diào)ECS在外周代謝調(diào)節(jié)中的作用，這為ECS仍可能作為治療靶點帶來了新的希望。作為外周代謝的一種重要場所，腸道微生物群作用凸顯，其調(diào)節(jié)能量平衡的信號和分子途徑多種多樣[包括短鏈脂肪酸(SCFAs)、eCB系統(tǒng)和腸道肽]。對肥胖和2型糖尿病小鼠腸道微生物群的調(diào)節(jié)對腸道和脂肪組織eCB系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有深遠(yuǎn)的影響[32]，用益生菌改變ob/ob小鼠的腸道菌群，可降低脂肪組織中AEA的含量和CB1 mRNA的表達(dá)，改善了脂肪組織的代謝，與CB1受體阻斷后觀察到的表型相似,這均預(yù)示ECS的臨床應(yīng)用前景可觀。