李文妍肖云峰楊宏昕（.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處呼和浩特0000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)新藥安全評(píng)價(jià)研究中心 呼和浩特 000）

ICU患者是侵襲性真菌感染（Invasive Fungal Infections，IFI）的高發(fā)人群，且IFI正成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一，給予合理的經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)重癥患者有著積極的臨床治療意義，本文通過參與一例復(fù)雜性腹腔感染經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療過程，分析選用伏立康唑行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的合理性，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 病史簡(jiǎn)介

患者10余天前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀，2018年7月4日至原陽縣人民醫(yī)院化驗(yàn)示CRP 47 mg/L；超聲示肝臟實(shí)質(zhì)彌漫性損傷，脾大、腹水，白細(xì)胞18.69×109/L；CT示腹腔少量積液。7月6日入我院消化內(nèi)科治療，予以抗感染、保肝及對(duì)癥治療，置腹腔引流管引流腹水，腹水淡黃色，量多。16層CT平掃示：大網(wǎng)膜污垢狀改變，腹腔脂肪間隙模糊，腸間隙模糊不清，腸管壁厚黏連，考慮腹膜炎；兩肺輕度炎癥，右側(cè)胸腔積液，右下肺膨脹不全。腹水病理提示淋巴造血系統(tǒng)腫瘤不除外。因發(fā)熱、腹脹等無明顯好轉(zhuǎn)，于7月11日轉(zhuǎn)入ICU治療。目前較煩躁，鼻塞吸氧，仍發(fā)熱（38℃），血壓偏低（76/56），右肺呼吸音低，左肺呼吸音稍粗，可聞及少許啰音，腹膨隆，腹部可見引流管。無食物藥物過敏史，家族史無特殊。

2 治療過程

7月11日，仍高熱，體溫38.6℃，心率111次/min，血壓93/61 mmHg，血氧飽和度95%，呼吸頻率48次/min，存在休克體征，積極補(bǔ)液擴(kuò)容及腹腔引流，檢查示W(wǎng)BC21.8×109/L，超敏CRP 84.01 mg/L，PCT 31.37 ng/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 237 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶308 U/L，初始方案應(yīng)用比阿培南（0.3 g q6 h ivgtt 7.11～7.25）、依替米星（0.1 g q12 h ivgtt 7.11～7.14）及替考拉寧（0.4 g qd ivgtt 7.11～7.20，首日0.4 g q12 h）聯(lián)合抗感染治療，復(fù)方甘草酸苷（160 mg qd ivgtt 7.11～7.25）及還原型谷胱甘肽（2.4 g qd ivgtt 7.11～7.25）聯(lián)合保肝；7月12日仍高熱不退，體溫39.3℃，心率113次/min，血壓109/75 mmHg，血氧飽和度96%，呼吸頻率17次/min，休克體征稍好轉(zhuǎn)，引流液檢出大腸埃希菌，ESBLs陽性，藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)碳青霉烯類及哌拉西林他唑巴坦敏感，治療方案不變；7月14日體溫39.5℃，心率130次/min，血壓129/68 mmHg，血氧飽和度96%，呼吸頻率25次/min，休克癥狀好轉(zhuǎn)，腹腔引流液培養(yǎng)仍為大腸埃希菌，ESBLs陽性，藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)碳青霉烯類及哌拉西林他唑巴坦敏感，檢查結(jié)果示ESR 4.2 mm/h；CRP 43.6 mg/L，將依替米星調(diào)整為奧硝唑注射液（0.5 g q12 h ivgtt 7.14～7.25）繼續(xù)抗感染治療，檢查結(jié)果示谷丙轉(zhuǎn)氨酶116 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶175 U/L，結(jié)明三項(xiàng)及T-SPOT陰性，腹水染色未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，抗核抗體陰性，考慮排除結(jié)核性腹膜炎及風(fēng)濕腎病的可能，繼續(xù)原方案治療；7月16日體溫38.3℃，最低37.3℃，心率138次/min，血壓121/72 mmHg，血氧飽和度94%，呼吸頻率43次/min，谷丙轉(zhuǎn)氨酶105 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶179 U/L，白蛋白18.4 g/L，總膽紅素：52.9 μmol/L。今日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見空腸穿孔，切除壞死小腸4 cm，術(shù)中診斷：1.腸穿孔、彌漫性腹膜炎、感染性休克；2.考慮為真菌易感人群，加用伏立康唑注射液（0.2 g q12 h ivgtt 7.16～7.25，首日加倍）經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；7月17日，術(shù)后體溫明顯回落降至37.3℃，心率144次/min，血壓81/48 mmHg，血氧飽和度99%，呼吸頻率25次/min，口插管呼吸機(jī)輔助呼吸，其余癥狀體征基本正常，結(jié)果回示谷丙轉(zhuǎn)氨酶51 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶111 U/L，凝血酶原時(shí)間18.8 s，真菌葡聚糖145.5 pg/mL，WBC：5.8×109/L，腹水病理考慮化膿性炎，加用甲潑尼龍注射液（80 mg PRN ivgtt 7.17～7.20）抗炎治療；7月18日，體溫36.6℃，心率 115次/min，血壓132/80 mmHg，血氧飽和度100%，呼吸頻率20次/min，生命體征平穩(wěn)，癥狀進(jìn)一步好轉(zhuǎn)；7月20日，體溫37.3℃，心率71次/min，血壓134/80 mmHg，血氧飽和度100%，呼吸頻率17次/min，間斷呼吸機(jī)輔助呼吸，WBC：10.7×109/L，真菌葡聚糖79.1 pg/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶173 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶539 U/L，白蛋白36.1 g/L。痰培養(yǎng)兩次檢出鮑曼不動(dòng)桿菌，菌落數(shù)105，藥敏結(jié)果示米諾環(huán)素、多黏菌素B敏感，故方案加用多西環(huán)素針（0.1 g qd ivgtt 7.20～7.25，首次加倍）抗鮑曼不動(dòng)桿菌治療；7月22日，體溫37.1℃，心率71次/min，血壓133/83 mmHg，血氧飽和度99%，呼吸頻率14次/min，WBC：9.3×109/L，真菌葡聚糖：＜50 pg/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 87 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶91 U/L，白蛋白33.5 g/L，總膽紅素：126.8 μmol/L，凝血酶原時(shí)間10 s，PCT：2.41 ng/mL，考慮癥狀體征平穩(wěn)，血氧飽和度正常，可脫離呼吸機(jī)自主呼吸并拔出引流管，同時(shí)要求出院，故同意出院，囑至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

3 分析與討論

在此例治療過程中，術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用了伏立康唑抗真菌治療。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年版《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》[1]中指出，對(duì)于重癥患者評(píng)估后，擬診IFI的可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的抗真菌治療。確定擬診需滿足至少具有1項(xiàng)危險(xiǎn)（宿主）因素，具有1項(xiàng)微生物學(xué)檢查結(jié)果陽性，或者具有可能感染部位的1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征。對(duì)于此例而言，存在營(yíng)養(yǎng)不良及腸道功能不佳的因素；具有留置尿管、引流管、氣管插管等多處侵入性操作；較長(zhǎng)時(shí)間使用3種以上抗菌藥物及多成分輸血；存在消化道穿孔＞24 h的可能及腫瘤可能，故宿主因素較為明確。臨床體征雖未在影像學(xué)上有所體現(xiàn)，但腹腔癥狀較為明顯，腹腔引流液常規(guī)檢查異常且存在煩躁等精神癥狀，符合擬診標(biāo)準(zhǔn)，可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。

而經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物選擇可有很多種，而三唑類的抗真菌藥物包括氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均較多應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)性治療。氟康唑主要可用于預(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染，屬于《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》推薦的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌感染藥物。但目前有文獻(xiàn)指出[2]，由于三唑類藥物如氟康唑、伊曲康唑等的廣泛使用，侵襲性真菌感染的病原學(xué)譜已經(jīng)發(fā)生了很大變化，表現(xiàn)在念珠菌屬的比例明顯下降，而曲霉菌屬的比例顯著增加，已接近或超過念珠菌屬感染。氟康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)非白色念珠菌和曲霉菌已無效，且對(duì)光滑念珠菌及克柔念珠菌天然耐藥，而伏立康唑不僅對(duì)白色念珠菌作用優(yōu)于氟康唑（對(duì)念珠菌的活性比氟康唑高8～130倍[3，4]），而且對(duì)氟康唑耐藥的克柔念珠菌、光滑念珠菌等非白色念珠菌有殺菌活性[5]，較氟康唑具有治療優(yōu)勢(shì)。而對(duì)于伊曲康唑而言，伊曲康唑的抗菌譜廣，可擴(kuò)展至曲霉與非白色念珠菌，包括光滑念珠菌、克柔念珠菌、煙曲霉及毛霉等均有效，較氟康唑覆蓋面廣，但較伏立康唑而言，伊曲康唑不能覆蓋鐮刀菌屬，且對(duì)于伊曲康唑敏感率降低的真菌，伏立康唑仍有較好的抗菌活性[6]，且伏立康唑具有較好的生物利用度。臨床研究表明，應(yīng)用伏立康唑預(yù)防真菌感染治療成功率高于伊曲康唑，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于伊曲康唑[7，8]，綜上可見，選用伏立康唑作為三唑類經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的首選藥物較為理想。

對(duì)于其他種類的抗真菌藥物，2007年歐洲白血病感染會(huì)議（ECIL）指南[9]推薦卡泊芬凈作為中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的首選藥物，該指南對(duì)侵襲性念珠菌感染的治療推薦：①在菌種鑒定未明確時(shí)推薦采用卡泊芬凈；②無論有無血液惡性腫瘤和中性粒細(xì)胞減少，卡泊芬凈對(duì)于白色念珠菌、光滑和克柔念珠菌感染的治療均為最優(yōu)先推薦，2007年《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》也指出卡泊芬凈主要用于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少疑似真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療，并用于治療侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及其他療法難控制或不能耐受的侵襲性曲霉菌病，但對(duì)肝功能受損的患者應(yīng)考慮慎重用藥，同時(shí)卡泊芬凈的價(jià)格方面與伏立康唑相比在一定程度上限制了臨床的使用。而對(duì)于兩性霉素B，《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》指出兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)與腎毒性，一般不用推薦于預(yù)防治療。

但此例考慮經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用伏立康唑時(shí)存在肝功能異常，而伏立康唑的不良反應(yīng)可能存在一定的肝損害，那么應(yīng)用伏立康唑是否會(huì)加重肝功能異常，如此應(yīng)用是否合理呢？要解答這一問題，首先應(yīng)對(duì)肝功能障礙的分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判內(nèi)容，應(yīng)用伏立康唑之前存在低蛋白血癥，達(dá)到三分水平＜28 g/L（白蛋白18.4 g/L），同時(shí)膽紅素水平偏高，達(dá)到三分水平＞51 μmol/L（總膽紅素 52.9 μmol/L），存在凝血酶原時(shí)間的延長(zhǎng)，未發(fā)生肝性腦病及肝腹水，故最終積分可達(dá)7分，屬于中度的肝功能障礙，2007年指南指出對(duì)于輕度或中度肝功能不全，仍可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。此例雖應(yīng)用三唑類抗真菌藥物，但轉(zhuǎn)氨酶未達(dá)正常值的5倍，肝功能異常的臨床癥狀不明顯，故仍可在監(jiān)測(cè)肝功能的情況下使用伏立康唑。同時(shí)有條件的情況下應(yīng)進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)，保證伏立康唑的血藥濃度在1～5 mg/L之間，以達(dá)到減毒增效的目的。

4 總結(jié)與體會(huì)

目前，ICU患者因嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、呼吸或心血管疾病、手術(shù)、各種導(dǎo)管的應(yīng)用與留置，呼吸機(jī)的應(yīng)用，以及廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用等成為IFI的高發(fā)人群，并且已成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一，病死率僅次于血液系統(tǒng)腫瘤[10]。而IFI由于其疾病特點(diǎn)很難在早期得到確診，所以在治療初期識(shí)別IFI并及時(shí)給予合理的經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)重癥患者有著積極的臨床治療意義，可明顯降低病死率[11]。而作為臨床藥師，應(yīng)對(duì)常用抗真菌藥物深入學(xué)習(xí)，配合醫(yī)師就患者情況進(jìn)行個(gè)體化的用藥選擇，保證用藥的安全性及有效性，提高臨床用藥合理性。