帕瑞昔布鈉在圍術(shù)期中應(yīng)用的研究進(jìn)展

李蓓蓓 王力甚

(1. 長(zhǎng)江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 湖北 荊州 434020； 2. 荊州市中心醫(yī)院 麻醉科， 湖北 荊州 434020)

帕瑞昔布鈉是首個(gè)非腸道脂溶性非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory agents，NSAIDs)，可選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)合成，影響前列腺素(prostaglandins，PGs)的合成來減少外周和中樞敏化、發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并在推薦劑量下使用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生COX-1抑制作用。不同于其他的非選擇性COX抑制劑對(duì)胃粘膜及血小板正常生理功能的影響，帕瑞昔布鈉的使用并不會(huì)引起出血時(shí)間延長(zhǎng)、消化道并發(fā)癥等不良事件(adverse events，AEs)的發(fā)生，其安全性更高，使用范圍更廣[1]。本文就帕瑞昔布鈉在鎮(zhèn)痛、不良事件、器官保護(hù)、抗焦慮、改善術(shù)后寒戰(zhàn)及認(rèn)知功能水平、改善免疫反應(yīng)及腫瘤預(yù)后中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 圍術(shù)期中的鎮(zhèn)痛作用

1.1 超前鎮(zhèn)痛作用

當(dāng)周圍炎癥或神經(jīng)損傷發(fā)生時(shí)，脊髓中COX-2、PGs以及相關(guān)蛋白顯著升高，增強(qiáng)了脊髓神經(jīng)的興奮，導(dǎo)致中樞敏化。超前鎮(zhèn)痛最早是由Woolf提出的，指在有害刺激發(fā)生前阻斷痛覺中樞，防止中樞敏化，提高痛覺閾值[2]。術(shù)前給予帕瑞昔布鈉可減少傳入神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性輸入，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性以及痛覺感受器和外周炎癥反應(yīng)，從而減少術(shù)后疼痛和阿片類消耗量。

Bian等[3]對(duì)88例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)患者觀察發(fā)現(xiàn)，于術(shù)前30 min給予40 mg帕瑞昔布鈉，患者短期內(nèi)視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)顯著降低，術(shù)后疼痛減輕，且不增加AEs的發(fā)生率。然而，Peng等[4]對(duì)94例原發(fā)性單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)患者超前鎮(zhèn)痛觀察，于術(shù)前30 min隨機(jī)給予40 mg帕瑞昔布鈉或0.9%生理鹽水，且所有患者術(shù)后均接受標(biāo)準(zhǔn)化靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后VAS疼痛評(píng)分、患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCA)累計(jì)麻醉消耗量、鎮(zhèn)痛藥物比例、并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，提示術(shù)前30 min單劑量帕瑞昔布并不能有效預(yù)防原發(fā)性單側(cè)THA術(shù)后疼痛。據(jù)此推測(cè)，帕瑞昔布鈉應(yīng)用于超前陣痛的效果可能與疼痛的類型及治療時(shí)機(jī)有關(guān)，同時(shí)臨床實(shí)踐中其他相關(guān)因素也會(huì)影響超前鎮(zhèn)痛的有效性。目前關(guān)于超前鎮(zhèn)痛的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，認(rèn)為其未能體現(xiàn)出對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢(shì)，因而仍需大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究以驗(yàn)證帕瑞昔布鈉在超前鎮(zhèn)痛中的價(jià)值。

1.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛作用

手術(shù)造成的急性疼痛可嚴(yán)重影響術(shù)后早期活動(dòng)和恢復(fù)，增加肺部血栓發(fā)生幾率，延緩出院，并增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。早期疼痛將引起內(nèi)分泌和炎癥反應(yīng)的改變，延緩肌力恢復(fù)，延遲早期活動(dòng)。同時(shí)，早期疼痛致敏還可造成長(zhǎng)期慢性疼痛，最終導(dǎo)致患者行為改變，加劇記憶缺陷。連續(xù)的疼痛刺激伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥將延遲術(shù)后恢復(fù)。臨床實(shí)踐中以阿片類藥為主的PCA應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛已久，但其相關(guān)的AEs也引起人們的關(guān)注。

指南推薦可使用NSAIDs鎮(zhèn)痛，減少術(shù)后阿片類藥物的需求。圍術(shù)期應(yīng)用帕瑞昔布鈉具有不增加AEs發(fā)生的優(yōu)點(diǎn)，在歐洲被批準(zhǔn)用于中重度術(shù)后疼痛的短期治療[6, 7]。Yang等[8]在手術(shù)結(jié)束前30 min給予患者40 mg帕瑞昔布鈉可減少羥考酮的使用，降低術(shù)后急性疼痛的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，并阻斷術(shù)后早期內(nèi)臟痛及切口痛，最終可使患者在出院前消除術(shù)后疼痛。Pipanmekaporn等[9]也發(fā)現(xiàn)靜脈注射帕瑞昔布鈉可顯著降低開胸手術(shù)的患者肩痛發(fā)生率和嚴(yán)重程度，減少術(shù)后阿片類藥物的需求，促進(jìn)肩部功能的恢復(fù)。此外，帕瑞昔布鈉應(yīng)用于多模式鎮(zhèn)痛也取得了良好的效果。作為負(fù)荷劑量在手術(shù)結(jié)束前30 min給予帕瑞昔布鈉，可在不影響患者蘇醒并提供良好鎮(zhèn)痛的情況下減少阿片類藥物的使用，降低阿片類藥物抑制呼吸或鎮(zhèn)靜過度的風(fēng)險(xiǎn)[6]。同時(shí)，帕瑞昔布鈉應(yīng)用于肝癌終末期患者時(shí)，還能改善經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后疼痛[10]；輔助椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛及椎管內(nèi)麻醉子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)[11]。因此，帕瑞昔布鈉應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果是值得肯定的。與術(shù)后應(yīng)用PCA的患者相比，帕瑞昔布鈉還可縮短導(dǎo)尿管留置時(shí)間，促進(jìn)患者早期活動(dòng)，減少AEs與住院時(shí)間[12]。

1.3 阻斷阿片類藥物痛覺過敏

在一些動(dòng)物模型與臨床環(huán)境中，急性暴露于阿片類藥物，如圍手術(shù)期應(yīng)用瑞芬太尼或芬太尼，可引起痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)，并在一定程度上導(dǎo)致術(shù)后慢性疼痛。Li等[13]通過對(duì)大鼠皮下反復(fù)注射芬太尼探索COX-2、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)與阿片類藥物引起痛覺過敏的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芬太尼誘導(dǎo)機(jī)械痛覺過敏，與脊髓COX-2和PGE2的表達(dá)升高有關(guān)，并呈劑量依賴性，而帕瑞昔布鈉可通過抑制COX-2的升高而阻斷這種痛覺過敏。黃國(guó)喜等[14]通過觀察106例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉組術(shù)后心率、平均動(dòng)脈壓均優(yōu)于對(duì)照組，并在減輕機(jī)體的刺激反應(yīng)，改善術(shù)后VAS評(píng)分的同時(shí)不增加患者蘇醒、拔管時(shí)間及AEs發(fā)生率，由此認(rèn)為帕瑞昔布鈉可預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏。因此，帕瑞昔布鈉可能是預(yù)防和治療術(shù)后痛覺過敏的有效手段之一。

2 減少不良事件的發(fā)生

手術(shù)會(huì)造成不可避免的創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛和圍手術(shù)期出血。而合理的治療方案不僅可以提高療效，還能減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生。既往文獻(xiàn)報(bào)道，非選擇性非甾體抗炎藥(NSAIDs)抑制COX-1和COX-2的活性，對(duì)多器官系統(tǒng)均有副作用，而高選擇性COX-2抑制劑可在保持其療效的同時(shí)減少副作用。然而部分NSAIDs因自身不同的副作用而無法廣泛應(yīng)用，如羅非昔布和塞來昔布易導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟事件，并增加肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[15]。帕瑞昔布鈉作為高選擇性COX-2，可能是通過調(diào)控花生四烯酸(arachidonic acid，AA)/內(nèi)過氧化物/血栓素A2通路來干擾血小板功能，但仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。然而，研究指出高選擇性COX-2抑制劑不會(huì)顯著增加術(shù)中、術(shù)后出血或失血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)血小板功能也沒有顯著影響[16]。

Essex等[1]對(duì)676名使用帕瑞昔布鎮(zhèn)痛的患者分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間超過3天，但患者均無血栓或栓塞性心血管事件報(bào)告，也未發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔、潰瘍、出血或阻塞等相關(guān)報(bào)告。Schug等[17]對(duì)28個(gè)臨床試驗(yàn)回顧分析，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，帕瑞昔布鈉組有較低的胃腸道毒性；在腎功能損害這一類事件中，少尿是最常見的也是唯一與安慰劑有差異的事件，而無尿、腎功能衰竭或腎前性腎功能衰竭事件無明顯差異；同樣，盡管兩組低血壓事件存在顯著差異，但帕瑞昔布鈉組中，大多數(shù)低血壓事件被歸類為輕度或中度；此外，兩組在心血管血栓栓塞事件及各種過敏反應(yīng)方面無明顯差異。總的來說，帕瑞昔布鈉AEs的發(fā)生率較低，與安慰劑組相近，推測(cè)可能與外科操作和麻醉有關(guān)。

值得注意的是，盡管圍手術(shù)期使用帕瑞昔布鈉不會(huì)顯著增加心血管AEs的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于心血管血栓栓塞事件高?；颊?、缺血性心臟病、腦血管疾病、周圍血管疾病、充血性心力衰竭、磺胺類藥物過敏史、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者仍應(yīng)慎用。

3 器官保護(hù)功能

COX-2在炎癥反應(yīng)中起重要作用，抑制COX-2的產(chǎn)生可減輕局部或全身炎癥反應(yīng)，包括趨化因子和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Meng等[18]在機(jī)械通氣引起的肺損傷(ventilation induced lung injury，VILI)大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉的應(yīng)用可使氧合指數(shù)明顯升高，肺組織濕重與干重之比、支氣管肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞數(shù)明顯減少，腫瘤壞死因子-α( tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、PGE2表達(dá)水平明顯降低，肺組織中髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性被抑制，丙二醛水平、Bax及COX-2蛋白水平明顯降低，Bcl-2蛋白水平明顯升高，提示帕瑞昔布鈉的應(yīng)用可減少肺組織病理改變和細(xì)胞凋亡。研究顯示，在VILI模型中帕瑞昔布可通過改善氣體交換和上皮通透性，減少水腫以及局部與全身炎癥，改善肺損傷和細(xì)胞凋亡，提高存活率。同時(shí)帕瑞昔布鈉對(duì)心臟、腎臟等各器官組織也具有保護(hù)作用[19]。然而，在圍術(shù)期中應(yīng)用帕瑞昔布鈉對(duì)各器官產(chǎn)生保護(hù)作用的半數(shù)有效濃度尚無定論，仍需要大樣本研究進(jìn)一步探索。

4 抗焦慮

焦慮敏感性(anxiety sensitivity，AS)是指害怕焦慮相關(guān)感覺的特質(zhì)傾向。臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，焦慮敏感性不僅與疼痛體驗(yàn)有關(guān)，還易使患者對(duì)疼痛刺激產(chǎn)生更多負(fù)面感覺，從而傾向于更高強(qiáng)度的疼痛。早期認(rèn)為非全麻焦慮患者可能受益于鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛藥，但其潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，如失憶和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等限制了其常規(guī)使用。Wang等[20]通過對(duì)雄性ICR小鼠連續(xù)21天腹腔注射生理鹽水或帕瑞昔布鈉發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉組小鼠在迷宮測(cè)試中有抗焦慮表現(xiàn)，在新目標(biāo)識(shí)別和Y迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出記憶增強(qiáng)，并證明上述效應(yīng)可能與帕瑞昔布鈉上調(diào)海馬和杏仁核內(nèi)的突觸素表達(dá)水平有關(guān)。Sarridou等[21]通過對(duì)患者術(shù)前術(shù)后進(jìn)行VAS評(píng)分以及狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷(status-trait anxiety questionnaire，STAI)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，預(yù)先靜脈注射帕瑞昔布鈉對(duì)中樞COX-2的抑制作用可改善患者術(shù)中和術(shù)后焦慮水平，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。然而，術(shù)前與患者的溝通交流可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的干擾，因此，仍需要進(jìn)一步的研究來闡明焦慮與疼痛之間的復(fù)雜關(guān)系及其作用機(jī)制。

5 改善術(shù)后寒戰(zhàn)

寒戰(zhàn)作為一種生理反應(yīng)可增加代謝率，維持正常體溫，保證生理功能的延續(xù)。然而，病理性寒戰(zhàn)易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如增加耗氧量和加重心肺功能、顱內(nèi)、眼內(nèi)壓以及心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)，引起患者嚴(yán)重的疼痛和不適，對(duì)患者的生理、心理產(chǎn)生不良影響，甚至影響手術(shù)預(yù)后。既往研究提示，COX-2/PGE2通路可能參與寒戰(zhàn)的調(diào)節(jié)[22]。由此推測(cè)，帕瑞昔布鈉也可能會(huì)影響圍手術(shù)期的體溫與寒戰(zhàn)調(diào)節(jié)。Zhu等[23]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，帕瑞昔布鈉可顯著降低術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率，表明帕瑞昔布鈉可能是預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)的有效策略。臨床中燒傷患者更易發(fā)生寒戰(zhàn)，但目前在燒傷患者中預(yù)防性應(yīng)用帕瑞昔布鈉預(yù)防寒戰(zhàn)的研究仍較少，值得進(jìn)一步深入探討。

6 術(shù)后認(rèn)知功能障礙

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加、死亡率升高。其中譫妄較為常見，據(jù)報(bào)道，術(shù)后譫妄的發(fā)生率從低?；颊叩?.8%到高危患者的56%不等，其病因復(fù)雜多樣，可能與疼痛和炎性因子產(chǎn)生有關(guān)[24]。術(shù)后疼痛越重，阿片類藥物使用越多，術(shù)后譫妄發(fā)生率越高。近年來，神經(jīng)炎癥和術(shù)后疼痛與POCD相關(guān)的報(bào)道越來越多，而帕瑞昔布鈉的抗炎、鎮(zhèn)痛作用可能會(huì)有效阻止POCD的發(fā)生。研究表明，COX-2抑制劑有望成為治療神經(jīng)炎癥和由外科創(chuàng)傷引起認(rèn)知功能下降的候選藥物[25]。Zhu等[26]對(duì)134例經(jīng)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者于全麻誘導(dǎo)后和術(shù)后12 h分別給予帕瑞昔布鈉和生理鹽水處理，盡管兩組術(shù)后血漿促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)水平均顯著升高，但前者升高程度明顯低于對(duì)照組，術(shù)后疼痛評(píng)分也明顯降低，證實(shí)帕瑞昔布鈉可降低老年患者術(shù)后1周內(nèi)POCD的發(fā)生，這與Huang等[27]對(duì)904例患者的分析結(jié)果一致。因此，探索帕瑞昔布鈉的相關(guān)作用機(jī)制，有望為臨床早期預(yù)測(cè)、診斷和治療術(shù)后譫妄提供新思路。

7 改善免疫反應(yīng)及腫瘤預(yù)后

圍手術(shù)期除了存在顯著的應(yīng)激反應(yīng)，如手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛外，麻醉藥對(duì)免疫系統(tǒng)的影響也不可低估。Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)結(jié)束時(shí)患者NK細(xì)胞均下降，與帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼組相比，僅接受芬太尼組的患者NK細(xì)胞明顯減少；同時(shí)，帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼組CD3+細(xì)胞在術(shù)后24 h已經(jīng)接近術(shù)前，而僅接受芬太尼組在術(shù)后24 h明顯低于術(shù)前，且72 h仍未恢復(fù)至術(shù)前。以上結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布鈉可以保護(hù)T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的免疫功能，為預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和改善預(yù)后提供了可能。李云麗等[28]發(fā)現(xiàn)，40例乳腺癌改良根治術(shù)患者分別在全麻誘導(dǎo)時(shí)、術(shù)后第1天和第2天靜脈給予患者40 mg帕瑞昔布鈉，結(jié)果顯示術(shù)后第1天帕瑞昔布鈉組的淋巴細(xì)胞比值明顯低于空白對(duì)照組，表明帕瑞昔布鈉可通過調(diào)節(jié)NLR來抑制炎癥反應(yīng)，提高乳腺癌患者的免疫功能，改善預(yù)后。因此，對(duì)于腫瘤患者，帕瑞昔布鈉不僅可改善癌性疼痛，還可能具有潛在的抗腫瘤作用，如惡性膠質(zhì)細(xì)胞、胰腺癌等，為抗腫瘤治療提供新的思路[29, 30]。

8 小結(jié)

帕瑞昔布鈉作為首個(gè)非腸道脂溶性高選擇性COX-2抑制性NSAIDs，可廣泛應(yīng)用于整個(gè)圍術(shù)期，減少阿片類藥物應(yīng)用，改善疼痛及焦慮狀態(tài)，降低寒戰(zhàn)及POCD發(fā)生率，提高患者滿意度，不增加AEs，有助于外科術(shù)后康復(fù)。