田煥平 杜榮品 吳海波 李如意 孫明超

急性冠脈綜合征(ACS)的主要病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致血栓形成，臨床表現(xiàn)可從不穩(wěn)定型心絞痛(UA)發(fā)作到急性心肌梗死(AMI)，血小板(PLT)活化在其發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。PLT活化的參數(shù)主要包括平均PLT體積(MPV)、PLT分布寬度(PDW)及PLT計(jì)數(shù)，可從簡(jiǎn)單的血常規(guī)檢測(cè)中獲得。對(duì)于ACS患者，隨著PLT的激活，PLT參數(shù)中的MPV和PDW升高[1]。既往研究結(jié)果顯示，MPV升高與心肌梗死(MI)患者較差的臨床預(yù)后相關(guān)[2]，也有研究發(fā)現(xiàn)PDW與冠心病及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后無(wú)復(fù)流具有相關(guān)性[3]。本研究主要對(duì)PLT參數(shù)與ACS患者預(yù)后之間的關(guān)系作一綜述。

一、PLT生理過(guò)程

1.PLT生理：PLT是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落下來(lái)的具有活性的小塊胞質(zhì)，其無(wú)細(xì)胞核，直徑約2～3 μm。脫落下來(lái)的PLT經(jīng)過(guò)8～10天左右釋放進(jìn)入血液。PLT對(duì)于維持血管壁的完整性具有積極作用，一般認(rèn)為，PLT可釋放具有能穩(wěn)定血管內(nèi)皮屏障的物質(zhì)和生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、PLT源生長(zhǎng)因子(PDGF)等物質(zhì)，促進(jìn)受損血管的修復(fù)。正常情況下，血液循環(huán)中的PLT一般認(rèn)為是處于“靜止”狀態(tài)，當(dāng)血管損傷時(shí)，PLT會(huì)被激活，從而發(fā)揮在生理止血過(guò)程中的重要作用。

2.PLT形成血栓過(guò)程：正常情況，因?yàn)檠軆?nèi)皮產(chǎn)生的前列腺素(PG)I2與PLT生成的血栓素(TX)A2之間保持動(dòng)態(tài)平衡，PLT不會(huì)發(fā)生聚集。血管內(nèi)皮受損時(shí)，PLT通過(guò)糖蛋白(GP)Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ復(fù)合物、血管內(nèi)皮下成分(主要是膠原纖維)及血管性假血友病因子(vWF)的參與，粘附于受損局部，同時(shí)釋放二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、Ca2+、vWF等物質(zhì)，這些物質(zhì)又反過(guò)來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)PLT活化、聚集，加速止血過(guò)程。同時(shí)在致聚劑的激活下，PLT GPⅡb/Ⅲa發(fā)生活化，在Ca2+的作用下與纖維蛋白原緊密結(jié)合，從而連接相鄰的PLT，大量的PLT聚集粘附成團(tuán)。在形成血凝塊的過(guò)程中，骨髓中的巨核細(xì)胞裂解加速，產(chǎn)生體積更大、活性更高的新生PLT，其更容易粘附和聚集，該類(lèi)PLT活化后可以釋放更多的α-顆粒、致密顆粒及TXA2等活性物質(zhì)，進(jìn)而產(chǎn)生并促進(jìn)炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化。由此推測(cè)，PLT與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。

二、PLT參數(shù)與ACS的關(guān)系

1.MPV：MPV是衡量PLT大小的一項(xiàng)指標(biāo)，其間接反映PLT的活性。有研究證實(shí)ACS患者M(jìn)PV與其不良預(yù)后具有相關(guān)性[5]。在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，MPV是預(yù)測(cè)再灌注損傷和6個(gè)月死亡率的一項(xiàng)有力的獨(dú)立指標(biāo)[6]，對(duì)于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者，MPV的預(yù)測(cè)作用亦是如此[7]。Chu等[8]的Meta分析結(jié)果表明，AMI患者的MPV明顯高于非AMI患者。Taglieri等[9]的研究結(jié)果顯示，在1 041例NSTEMI患者中，MPV與其死亡及復(fù)發(fā)心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立相關(guān)性可長(zhǎng)達(dá)1年。Niu等[10]的研究通過(guò)評(píng)估基線MPV與ACS患者6個(gè)月死亡率或AMI之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MPV可獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS患者6個(gè)月的死亡率或非致命性MI的發(fā)生率。另有研究結(jié)果顯示，AMI患者的MPV明顯增加，且MPV的增加在一定程度上與AMI患者的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)[11]。目前尚不清楚ACS患者M(jìn)PV升高與預(yù)后相關(guān)的具體機(jī)制，但可能有以下原因：(1)PLT活化在ACS的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，而MPV作為衡量PLT大小的精確指標(biāo)，可指示PLT是否被激活[12]?；钴S的PLT可產(chǎn)生更多凝血酶原因子，在正常個(gè)體和ACS患者中，MPV是導(dǎo)致整合素αⅡBβ3(PLT受體)水平升高的最主要原因[13]。因此，我們推測(cè)高M(jìn)PV對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測(cè)作用。(2)ACS患者網(wǎng)狀PLT數(shù)量增加與MPV升高相關(guān)，對(duì)于抑制PLT聚集較差的患者，在雙重抗PLT聚集治療下，網(wǎng)狀PLT計(jì)數(shù)較高[14]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在接受PCI的276例AMI患者中，MPV是PLT對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。(3)ACS患者由于PLT消耗導(dǎo)致PLT減少，為了止血，新的PLT由骨髓中凝血酶原RNA表達(dá)增加的巨核細(xì)胞產(chǎn)生，由此產(chǎn)生的大而致密的高活性PLT可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成[12]。有臨床研究結(jié)果顯示，AMI組和穩(wěn)定冠心病組患者的MPV明顯升高[16]。提示MPV在評(píng)價(jià)心血管血栓性疾病等動(dòng)脈血栓性疾病中具有重要意義。因此，MPV可作為ACS診斷、病情評(píng)估及療效評(píng)價(jià)的獨(dú)立因素，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.PDW：PDW表示PLT體積大小差異，ACS患者中大量未成熟PLT是由PLT生成過(guò)程中骨髓活性增加引起[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，PDW是一種比MPV更可靠的預(yù)測(cè)因子，PDW對(duì)接受PCI的AMI患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。Kowara等[18]首次研究ACS患者中PDW與左心室功能障礙的關(guān)系，結(jié)果表明其PLT反應(yīng)性升高，表現(xiàn)為PDW升高，對(duì)ACS患者心肌功能產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低，同時(shí)，還提出如下假設(shè)：PLT堵塞形成血栓導(dǎo)致心臟微循環(huán)無(wú)復(fù)流，進(jìn)一步引起左心室收縮功能障礙。此項(xiàng)研究結(jié)果與Fujita等[19]的研究結(jié)果相一致，其發(fā)現(xiàn)MPV和PDW與左心室收縮功能相關(guān)，研究中納入患者的病因包括心律失常、心肌病、外周動(dòng)脈疾病及瓣膜性心臟病。還有研究指出，ACS患者PDW升高(>17%)與冠心病的嚴(yán)重程度有關(guān)。STEMI患者的PDW大于穩(wěn)定性心絞痛患者[20]，同時(shí)PDW也可評(píng)估AMI患者的預(yù)后和遠(yuǎn)期死亡率[21]。

3.PLT計(jì)數(shù)：PLT計(jì)數(shù)指單位體積血液中所含的PLT數(shù)量，正常人血液中PLT計(jì)數(shù)為100～300×109/L。PLT計(jì)數(shù)和心血管事件之間的關(guān)聯(lián)存在爭(zhēng)議。有研究表明，較高的PLT計(jì)數(shù)與更活躍的PLT及更高的冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[22]。但另有研究表明，ACS患者的PLT計(jì)數(shù)低于冠心病穩(wěn)定期或健康對(duì)照組患者[23]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入306例擬診冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)降低是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)冠狀動(dòng)脈病變程度也與PLT密切相關(guān)[24]。PLT計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)是否能為心血管疾病患者提供一定的參考價(jià)值，仍需大量、多中心的研究進(jìn)行探討。

三、PLT在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用

血液中循環(huán)PLT的大小、密度等參數(shù)的變化對(duì)ACS的發(fā)展較重要[25]。較大PLT的密度會(huì)更高，且與血栓形成增加有關(guān)[26]，多常見(jiàn)于女性和75歲以上的人群[27]。有研究結(jié)果表明PLT可通過(guò)粘附內(nèi)皮細(xì)胞層直接影響斑塊的形成，也可通過(guò)合成PG或釋放其顆粒內(nèi)容物間接影響斑塊的形成，此外，還可能通過(guò)環(huán)氧化酶(COX)依賴(lài)機(jī)制加速動(dòng)脈粥樣硬化[28]。PLT粘附于受損的內(nèi)皮細(xì)胞上，釋放化學(xué)物質(zhì)，促進(jìn)動(dòng)脈血管壁白細(xì)胞的浸潤(rùn)。與此同時(shí)，炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素(IL)-6的增加可導(dǎo)致血小板生成素(TPO)生成增加和巨核細(xì)胞分化增強(qiáng)，刺激PLT產(chǎn)生，尤其以更大、更活躍的PLT為主。這些幼稚、大而活躍的PLT更容易受到刺激而激活，并對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的侵蝕或破裂作出反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾病ACS的臨床表現(xiàn)[28]。關(guān)于PLT與動(dòng)脈粥樣硬化疾病之間的相互作用仍然具有高度的推測(cè)性，在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中,PLT的生物學(xué)作用仍有很多未解之謎，有待進(jìn)一步研究。

四、抗PLT聚集藥物

PLT在ACS的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。多種細(xì)胞途徑參與內(nèi)皮破壞部位PLT的活化和聚集，可作為急性和長(zhǎng)期治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物靶點(diǎn)[29]。ACS患者的二級(jí)預(yù)防策略目前集中在3個(gè)關(guān)鍵的PLT活化途徑：通過(guò)COX-1生成TXA2途徑；ADP介導(dǎo)的P2Y12受體活化途徑；凝血酶介導(dǎo)的蛋白酶激活受體(PAR)-1活化途徑[30]。目前臨床常用藥物包括以下幾種：(1)阿司匹林：阿司匹林用于高?；颊呷毖允录亩?jí)預(yù)防，通過(guò)COX-1不可逆地乙酰化，從而抑制花生四烯酸形成凝血酶原介質(zhì)TXA2，其抗PLT聚集作用發(fā)生迅速。(2)P2Y12抑制劑：噻氯匹啶和氯吡格雷分別是第一代P2Y12抑制劑和第二代P2Y12抑制劑，均屬于選擇性和不可逆抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合的噻吩吡啶類(lèi)抗PLT聚集藥物。噻氯匹啶在臨床上應(yīng)用較少，氯吡格雷是目前使用最廣泛的P2Y12抑制劑，其通過(guò)抑制PLT聚集作用，可明顯改善PCI術(shù)后患者的主要心血管預(yù)后，但仍發(fā)現(xiàn)5%～15%的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)死亡、MI和腦卒中在內(nèi)的臨床終點(diǎn)事件，這種個(gè)體差異可能和基因變異有較大關(guān)系。普拉格雷與氯吡格雷一樣，不可逆地抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，其是一種前體藥物，需要代謝激活，起效快，但與氯吡格雷比較，普拉格雷治療組的非冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)相關(guān)性大出血發(fā)生率明顯增加，在我國(guó)臨床應(yīng)用較少。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)抗PLT聚集藥物，通過(guò)阻斷ADP誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制PLT活化。與普拉格雷不同的是，替格瑞洛是一種直接作用藥物，比氯吡格雷起效更快[30]。PLATO研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷比較，替格瑞洛能進(jìn)一步減少ACS患者再發(fā)MI、心血管死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件[31]。替格瑞洛已成為國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南的一線推薦用藥。(3)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：通過(guò)阻斷PLT GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效地抑制各種PLT激活劑誘導(dǎo)的PLT聚集，防止血栓形成。包括單克隆抗體拮抗劑(阿昔單抗)、合成肽類(lèi)拮抗劑(依替巴肽)、非肽仿生物類(lèi)拮抗劑(替羅非班)。對(duì)于行急診PCI的ACS患者存在冠狀動(dòng)脈慢血流、無(wú)復(fù)流或血栓負(fù)荷重等情況，應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有助于冠狀動(dòng)脈再通，改善心肌灌注。其中，單抗隆抗體拮抗劑類(lèi)藥物已逐漸被依替巴肽或替羅非班所取代。有研究表明，依替巴膚能夠有效降低STEMI患者急診PCI術(shù)后住院期間主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率[32]。替羅非班是具有較高特異性的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，在應(yīng)用雙聯(lián)抗PLT聚集藥物的基礎(chǔ)上，可更加徹底地發(fā)揮抑制PLT聚集和更強(qiáng)的抗血栓作用，從而達(dá)到降低MACE發(fā)生的目的[33]。

綜上所述，在ACS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，PLT的作用舉足輕重，越來(lái)越多的研究證實(shí)PLT參數(shù)與ACS患者的預(yù)后具有相關(guān)性，同時(shí)，PLT參數(shù)測(cè)量簡(jiǎn)單、易于獲取，對(duì)評(píng)估ACS患者的預(yù)后將具有一定參考價(jià)值。