剪切波超聲彈性成像技術對肝硬化食管胃底靜脈曲張的無創(chuàng)評估

孫逸飛， 黃麗萍

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 超聲科， 沈陽 110004

肝硬化是各類慢性肝病發(fā)展的晚期階段，患者的預后與門靜脈高壓進展密切相關[1]。肝硬化門靜脈高壓主要臨床表現(xiàn)為脾功能亢進、肝性腦病、腹水及食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric varices bleeding，EVB)等。EVB為常見消化系統(tǒng)急癥，6周內病死率15%～20%，是多數(shù)肝硬化患者死亡的主要原因[1]。食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV) 患者肝功能失代償?shù)娘L險和病死率顯著高于無GOV者[2]，因此代償期肝硬化患者應確定是否存在GOV[3]。所有大型GOV(擴張靜脈直徑≥5 mm)以及Child-Pugh C型肝硬化患者的小型GOV(擴張靜脈直徑<5 mm)或小型GOV伴有紅斑征象均為需要治療的靜脈曲張(varices needing treatment，VNT)?，F(xiàn)行的指南和共識[1，4-5]都提出，應對VNT進行一級預防。但有VNT的肝硬化患者僅15%～25%，所以多數(shù)接受內鏡檢查的患者要么無GOV，要么有GOV但不需要預防性治療[6]。

約50%的肝硬化患者發(fā)生GOV。目前有兩種方法準確評估GOV風險。第一種為肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，是診斷和評估門靜脈高壓的金標準。HVPG>10 mm Hg時為臨床顯著門靜脈高壓，此時GOV和肝硬化失代償發(fā)生的風險顯著增高。但HVPG為有創(chuàng)性檢查，多數(shù)患者不接受，不適于長期隨訪。第二種為內鏡檢查，是診斷和評估GOV的金標準，但其侵入性也令患者難以接受，部分患者因劇烈咳嗽、惡心等反應，有誘發(fā)出血的風險。因此亟需一種無創(chuàng)準確評估肝硬化患者門靜脈高壓程度及預測EVB風險的手段。

超聲在診斷和隨訪肝病患者時常為首選檢查。腹部超聲可反映肝硬化和門靜脈高壓的程度，輔助GOV的診斷,有安全經濟、易操作、可重復等優(yōu)點。超聲結果有高度特異性，但個體敏感度較低，說明超聲結果陰性不能排除肝硬化的可能。超聲檢查雖不能完全替代內鏡檢查用于評估GOV風險，但能減少內鏡檢查次數(shù)。

由剪切波超聲彈性成像技術測量得到的肝硬度及脾硬度均為排除VNT非常有價值的非侵入性工具。肝臟由門靜脈和肝動脈兩套血管系統(tǒng)供血，脾由脾動脈系統(tǒng)供血，而脾靜脈與門靜脈相互溝通。肝硬化門靜脈高壓患者常伴脾增大，脾腫大不僅與門靜脈充血有關，還與脾淋巴組織過度活化、血管生成增加和肝纖維化的發(fā)展有關[7-8]。增加的肝硬度或脾硬度可用超聲彈性成像進行測量，已被證明與HVPG直接相關[9]。脾硬度測量不受肝炎、脂肪肝等因素的影響，可減少因此導致的測量誤差；門靜脈高壓時，脾臟內發(fā)生的高動力血流循環(huán)較肝臟內的更為明顯，所以脾硬度理論上應比肝硬度更敏感。

1 肝臟和脾臟剪切波超聲彈性成像技術在預測GOV方面的應用

1.1 瞬時彈性成像技術(transient elastography，TE) TE是第一種用于評估肝硬度的剪切波成像方法，廣泛用于肝纖維化的無創(chuàng)評估。但TE不能用于有腹水、BMI高、肋間隙窄及ALT水平升高的患者，因其彈性測量的成功率會明顯降低[10]。TE在沒有直接B超引導下進行，不能有效避開血管等組織，對評估區(qū)域的識別有誤差[11]；TE只能測定單點的彈性值，對彌漫性病變評估效果好，需測10次以上來保證數(shù)據(jù)準確性。但優(yōu)點是快速、可重復性高，無超聲基礎者稍經培訓即可獨立操作。

一項應用TE的回顧性分析[12]將肝硬度和脾硬度對GOV嚴重程度的預測能力進行對比，結果顯示中重度GOV組肝硬度和脾硬度的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.955和0.989，截斷值為29.6 kPa和45.5 kPa；預測EVB時肝硬度和脾硬度的AUC分別為0.860和0.923，截斷值為33.2 kPa和55.2 kPa，特異度為66.02%和90.48%，敏感度為95.24%和86.41%，脾硬度預測能力更好。另一項應用TE并納入99例大型GOV肝硬化患者的研究[13]也證明了這一觀點，脾硬度及肝硬度預測臨床顯著門靜脈高壓的AUC分別為0.91和0.74；脾硬度和肝硬度值分別為48.9 kPa和16.0 kPa時檢測臨床顯著門靜脈高壓的準確率分別為79%和75%，脾硬度敏感度及特異度均高于肝硬度。然而，TE測量值上限為75 kPa,脾硬度常達到該值以上[14]，存在測量誤差。針對這一缺點，Stefanescu等[15]使用改良過的TE探頭測量脾硬度、肝硬度值，提高測量上限至150 kPa(100 Hz)，并與普通上限為75 kPa(50 Hz)的探頭加以對比，結果表明脾硬度(100 Hz)的測量成功率(92.5% vs 76.0%)及預測大型GOV的AUC(0.782 vs 0.720)均高于脾硬度(50 Hz)。脾硬度(100 Hz)預測VNT時AUC(0.780)高于肝硬度 (0.615)。聯(lián)合脾硬度@50 Hz(26.5%)或脾硬度@100 Hz (38.9%)可顯著提高Baveno Ⅵ標準的避免內鏡檢查率(8.1%)。另一項同樣應用了改良過的TE探頭的研究[14]也得出了相似的結論。

許多文獻報道的結果，如截斷值、陽性預測值和陰性預測值等差異較大，導致TE檢測肝硬度值不足以單獨對GOV進行預測，所以肝硬度應與其他非侵入性檢查聯(lián)合以提高準確性及靈敏度[16]。

BavenoⅥ共識[1]提出，TE檢測肝硬度<20 kPa和PLT>150×109/L時，發(fā)生GOV且需要治療的風險非常低，患者可避免內鏡檢查，每年重復進行TE和PLT隨訪即可。之后的研究[17]提出以TE檢測肝硬度<25 kPa和PLT>110×109/L作為擴展BavenoⅥ共識，其與BavenoVI共識避免內鏡檢查率分別為40%和20%，相比之下雖有所提升，仍存在大量不必要的內鏡檢查[18]。Abraldes等[19]和其他學者[10,20-21]的研究表明，TE檢測肝硬度與其他非侵入性工具結合可進一步提高GOV的預測能力。Kim等[6]對280例乙型肝炎肝硬化患者用TE檢測肝硬度值，用logistics回歸分析提出了LSPS模型(TE檢測肝硬度值×脾臟直徑/PLT)，LSPS<3.5時，陰性預測值為94.0%(184例)，而在LSPS>5.5時，陽性預測值為94.2%(69例)。該研究中驗證試驗的預測值也有相似的準確性(AUC為0.953)。

最近的研究表明，脾硬度比其他非侵入性檢查(如肝硬度和LSPS等)對GOV (AUC為0.728)和VNT(AUC為0.756)的診斷準確性高，尤其是對于大型GOV，脾硬度診斷準確性更高(AUC為0.782)；脾硬度與HVPG和內鏡檢查結果相關性也更好[15]。

1.2 聲輻射力脈沖成像技術(acoustic radiation force impulse,ARFI) ARFI優(yōu)點是無需手動壓迫,操作者間差異小,可對組織的彈性特征進行定性和定量分析。目前ARFI測量脾硬度應用于預測GOV的較多，測量肝硬度的報道相對較少。

一項基于ARFI對乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化GOV的研究[22]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者PLT減少，脾臟和門靜脈直徑增加， 肝硬度和脾硬度增加。納入眾多血清學指標、脾硬度和肝硬度的多因素logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)只有脾硬度與任何GOV及大型GOV存在相關。脾硬度為3.30 m/s時對大型GOV有較好預測能力(AUC為0.969)。還有研究[7-8,11,18,20]發(fā)現(xiàn)，ARFI檢測脾硬度與內鏡和HVPG相比，在預測GOV和診斷臨床顯著門靜脈高壓方面也是準確有效的。

也有研究持不同觀點。一項應用ARFI的研究[23]表明，肝硬度預測GOV準確性高(AUC為0.913)，脾硬度低(AUC為0.675)，認為肝硬度可用于篩選需要進一步檢查的非晚期肝硬化患者。盡管脾硬度可行性和可重復性高，但預測低級別GOV沒有優(yōu)勢，尚不能降低肝硬化患者內鏡檢查率。

Park等[24]將Kim等[6]提出的LSPS模型進行了改進，將肝硬度的測量方式由TE改為ARFI，稱為ASPS模型(ARFI檢測肝硬度值×脾臟直徑/PLT)。結果顯示,ASPS預測代償期肝硬化患者是否存在VNT的準確性高(AUC為0.946)；對于預測VNT，ASPS<2.83時陰性預測值為98.3%，而ASPS>5.28時陽性預測值為100%，有78%的避免內鏡檢查率和10%的VNT漏診率 。

1.3 二維剪切波彈性成像(2D- shear wave elastography,2D-SWE) 最新的剪切波成像方法是利用聲脈沖原理的2D-SWE，對肝硬化的超聲評估更全面并可減少患者額外的檢查費用[11]，檢查者可精確選擇測量區(qū)域，也可用于肥胖和腹水及肋間隙狹窄的患者，若腹水過多或BMI過高也會干擾彈性值測量。而2D-SWE出現(xiàn)時間較TE及ARFI晚，相關研究也較TE少，有待未來進一步研究。

一項基于2D-SWE用于對臨床顯著門靜脈高壓診斷的大型前瞻性研究[25]中，肝硬度與脾硬度的AUC分別為0.861和0.837，截斷值為24.6 kPa和26.3 kPa，均體現(xiàn)了良好的診斷能力。還有研究[7]表明，GOV的存在和脾硬度之間的相關性取決于肝硬化的病因，例如酒精性肝硬化的脾硬度似乎與GOV的存在無關，而病毒性肝硬化的脾硬度與EVB相關，表明脾硬度在預測病毒性肝硬化的GOV及EVB方面有一定優(yōu)勢。

Petzold等[26]應用SWE將肝硬度與膽囊壁厚度相結合，提高了GOV診斷的準確性，發(fā)現(xiàn)進展期慢性肝病患者在肝硬度<9 kPa和膽囊壁厚度<4 mm時發(fā)生GOV的風險非常低，可減少內鏡檢查次數(shù)。

Yoo等[27]將Kim等[6]提出的LSPS模型進行了改進，將肝硬度的測量方式由TE改為SWE，稱為mLSPS模型(2D-SWE檢測肝硬度值×脾臟直徑/PLT)。結果提示，預測GOV時，單獨2D-SWE檢測肝硬度值與mLSPS的AUC分別為0.757和0.813。二者預測VNT的AUC分別為0.712和0.834，表明肝硬度與其他非侵入性工具聯(lián)合可提高對GOV/VNT的預測能力。

2 三種剪切波彈性成像技術評估GOV風險的價值

在出現(xiàn)時間、應用普及程度及測量技術成熟度上，TE具有顯著優(yōu)勢，文獻檢索中報道數(shù)量也明顯多于另兩種，目前在臨床工作中，多數(shù)醫(yī)生也將TE檢測肝硬度作為肝硬化患者定期復查的項目。但是在測量技術上，ARFI及SWE均對早期彈性成像技術的缺點進行了補充，二者均可在二維聲像圖下實時觀察并在臟器內任意一處選擇取樣框，相較于ARFI的單點測量，2D-SWE還可調節(jié)取樣框大小，受腹水、肥胖等因素的干擾也較TE小，二者測量成功率較TE更高，均無需多次重復測量，還可與常規(guī)腹部超聲同時檢查，減少額外檢查費用，操作者也均為超聲科醫(yī)師，對超聲方面評估更專業(yè)。

3 肝脾超聲彈性成像技術在預測GOV方面應用的局限性

(1)不論用哪種技術，脾硬度測量成功率總體上均低于肝硬度。甚至有文獻[28]報道脾硬度測量失敗率近30%。原因可能為肥胖、腹水、脾直徑小或脾位置過高等。(2)許多研究已提出了良好的預測模型，其靈敏度及特異度均較好，但模型復雜時，不利于臨床醫(yī)生直接計算及評價。(3)各個研究納入病因不同，如酒精性肝炎、病毒性肝炎等，所使用測量技術也不同，數(shù)據(jù)無法進行對比[16]。(4)門靜脈高壓達一定閾值時，部分患者除形成GOV外，還可有胃腎分流、脾腎分流、臍靜脈開放等自發(fā)性分流降低門靜脈壓力，此時易引起肝性腦病、腸道敗血癥等并發(fā)癥，影響肝硬度和脾硬度的評估。(5)若患者已行脾臟切除或者脾臟測量時無法獲得穩(wěn)定值，脾硬度對GOV的評價也不可用。

4 小結

目前已發(fā)表的基于彈性成像診斷GOV/VNT的研究中，大部分是關于TE的報道，但是相比于常用的TE，ARFI及2D-SWE在成像技術上有明顯的優(yōu)勢。通過廣泛地檢索文獻發(fā)現(xiàn)，ARFI和2D-SWE測量肝硬度和脾硬度都是很有前途的GOV/VNT篩選工具，大量研究表明脾硬度甚至優(yōu)于肝硬度，但現(xiàn)有的肝硬度和脾硬度界值均有顯著差異，還需要進一步的臨床研究和特定界值的測量。由于缺乏普遍接受的ARFI和2D-SWE的測量質量標準，因此需要進一步研究二者在篩選GOV/VNT時的臨床適用性[16]。超聲彈性成像技術在肝硬化患者GOV診斷方面的發(fā)展目標是保證較低的漏診率，提高診斷的準確性，減少內鏡篩查，而超聲彈性成像技術測量聯(lián)合其他非侵入性檢查則有希望進一步提高GOV/VNT的無創(chuàng)預測能力[30]。

作者貢獻聲明：孫逸飛負責課題設計，資料分析，撰寫論文，收集數(shù)據(jù)，修改論文并最后定稿；黃麗萍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并修改論文。