鄧海敏， 段華新

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院 腫瘤科， 長沙 410000

膽管癌是指來源于膽管上皮的惡性腫瘤，且在韓國、日本等東亞國家發(fā)病率相對(duì)較高。依據(jù)不同的解剖學(xué)位置，膽管癌被劃分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌[1]。因其發(fā)病時(shí)無突出臨床表現(xiàn)，確診時(shí)往往已至終末期，面臨治療手段不足、預(yù)后不佳、生存率低等問題[2]。目前最理想的治療方式仍是手術(shù)治療[3]。對(duì)于無法行手術(shù)切除的膽管癌患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[4]推薦化療為一線治療方案，但進(jìn)展后尚缺乏后續(xù)規(guī)范化的治療方案。隨著下一代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及一些新興靶點(diǎn)的發(fā)掘，靶向治療逐漸成為膽管癌治療的熱點(diǎn)。

1 肝內(nèi)膽管癌的分子突變和靶向治療

1.1 成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR) FGFR包括四種受體亞型(FGFR1、2、3、4)，在人體不同器官分布各有差異。FGFR1主要分布在乳腺癌、肺癌，F(xiàn)GFR2主要分布在肝癌，F(xiàn)GFR3主要分布在尿路上皮癌[5]。在肝內(nèi)膽管癌中，主要表現(xiàn)為FGFR2基因融合，而在肝門和遠(yuǎn)端膽管癌中卻罕見[6]。

BGJ398是選擇性的小分子FGFR酪氨酸激酶抑制劑，其治療一線化療后疾病進(jìn)展且伴有FGFR突變的膽管癌患者的Ⅱ期臨床研究[7]顯示，疾病控制率(DCR)為75.4%，客觀緩解率(ORR)為14.8%，療效可觀，不良反應(yīng)可控。且正在開展的BGJ398對(duì)比一線化療FGFR2基因融合的晚期膽管癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果值得期待。眾所周知，靶向治療后易出現(xiàn)耐藥等問題，克服FGFR耐藥的相關(guān)方案目前正在研究中。TAS-120是一種已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究階段的FGFR抑制劑[8]。Krook等[9]報(bào)道了1例FGFR2改變的轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，經(jīng)BGJ398治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)FGFR2 p.E565A突變的細(xì)胞中出現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的上調(diào)，并提出FGFR和mTOR抑制劑的聯(lián)合治療方式解決FGFR抑制劑耐藥問題，為攻克靶向藥物耐藥難題提供了新穎且可行的方案。

Pemigatinib為FGFR非選擇性的小分子抑制劑，用于二線治療FGFR2融合膽管癌，DCR為82%，完全緩解率為2.8%[10]，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局已加速批準(zhǔn)pemigatinib在國外上市，希望能夠造福更多的膽管癌患者。

研究面臨的問題：尋找更多的方法克服FGFR的耐藥性，如通過轉(zhuǎn)化治療(化療先殺滅一部分耐藥細(xì)胞，再繼續(xù)治療)。

1.2 異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH) IDH1和IDH2突變經(jīng)常發(fā)生在各種癌癥中[11]。IDH1/IDH2突變促使2-羥基戊二酸水平升高、引發(fā)表觀遺傳學(xué)變化及基因的表達(dá)，繼而導(dǎo)致腫瘤形成[12]。IDH突變?cè)诟蝺?nèi)膽管癌中更加頻繁[13]。

一種IDH口服抑制劑對(duì)IDH1有效率略高于IDH2[14]。Ivosidenib對(duì)比安慰劑治療一線化療失敗的晚期且存在IDH1突變的膽管癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15]結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組無進(jìn)展生存期(PFS)2.7個(gè)月，延長總生存期(OS)至10.8個(gè)月，降低了63%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，療效明顯優(yōu)于安慰劑組。期待IDH突變的靶向藥物能夠盡快應(yīng)用于臨床，改善膽管癌不盡人意的預(yù)后。

研究面臨的問題:IDH抑制劑——Ivosidenib已經(jīng)取得了相對(duì)比較可觀的療效，期待盡快加速藥物的批準(zhǔn)和上市，造福更多的膽管癌患者。

1.3 血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 在53.8%的肝內(nèi)膽管癌中被發(fā)現(xiàn)存在VEGF突變，且與預(yù)后不良相關(guān)[16]。阿帕替尼作為一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管的生長，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。阿帕替尼已成功應(yīng)用于包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等在內(nèi)的多種腫瘤[17-19]。VEGF與VEGFR-2結(jié)合后激活MAPK、PI3K、PKC等多條下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。阿帕替尼可以通過競爭VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)阻斷VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)通路從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，成為肝內(nèi)膽管癌的潛在靶向藥物[20]。1例經(jīng)過一線化療失敗后的肝內(nèi)膽管癌患者，經(jīng)過口服阿帕替尼后達(dá)到6個(gè)月的PFS[21]。Cediranib是另一款VEGFR抑制劑，與安慰劑相比，并未改善晚期膽管癌患者的PFS(8.0個(gè)月 vs 7.4個(gè)月，P=0.72)[22]。同樣，抗VEGF抗體貝伐珠單抗聯(lián)合化療(吉西他濱+卡培他濱)也未能顯示出臨床獲益[23]。

研究面臨的問題：抗腫瘤血管生成的靶向藥物在肝內(nèi)膽管癌中的療效尚無定論，需要進(jìn)一步探索。

1.4 BRAF BRAF基因突變基本上不存于在肝外膽管癌中，但在肝內(nèi)膽管癌中存在3.3%的突變[24]。BRAF抑制劑已在黑色素瘤、非小細(xì)胞癌等腫瘤中顯示出巨大的臨床獲益[25-26]。Silkin等[27]發(fā)表了1例攜帶BRAFV60突變的肝內(nèi)膽管癌患者在vemurafenib(BRAF V600突變激酶的特異性抑制劑)、panitumumab和伊立替康治療后達(dá)到完全臨床反應(yīng)的病例。目前，對(duì)BRAF突變的膽管癌研究較少，正在開展的臨床試驗(yàn)有NCT02428712、NCT20122231。

研究面臨的問題：BRAF抑制劑目前多是個(gè)案報(bào)道，需要開展大樣本的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

1.5 多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑 舒尼替尼為一種能夠抑制PDGFR、VEGFR等靶點(diǎn)的小分子抑制劑，已在腎臟惡性腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤等腫瘤中成功應(yīng)用[28-29]。1例肝內(nèi)膽管癌女性患者手術(shù)治療后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，經(jīng)過2種一線二線化療后PFS不超過3個(gè)月，通過測(cè)序發(fā)現(xiàn)該患者體內(nèi)存在VHL基因突變，后選擇舒尼替尼治療，2個(gè)月后評(píng)估病灶為疾病穩(wěn)定，最終患者在服用舒尼替尼后存活了9個(gè)月[30]。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的膽管癌患者中位OS一般不超過4個(gè)月，而該患者的OS顯著高于一般患者，預(yù)后改善明顯。

研究面臨的問題：完善膽管癌的基因圖譜，明確膽管癌致病過程中特定的靶點(diǎn)，篩選出多靶點(diǎn)的藥物，針對(duì)性的開展相關(guān)藥物研究。

2 肝門膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌的分子突變與靶向治療

對(duì)肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌的基因圖譜分析顯示，絕大部分的基因突變是一致的。本文將二者一并闡述，統(tǒng)稱肝外膽管癌。

2.1 HER-2 ERBB受體酪氨酸激酶家族包含4種細(xì)胞表面受體：ERBB1/EGFR、ERBB2/HER-2、ERBB3和ERBB4，在細(xì)胞分化、調(diào)控等過程中發(fā)揮舉足輕重的作用[31]。HER-2突變主要見于肝外膽管癌[32-33]。最常見的ERBB2突變是(V777L和pM774delinsMA)[34]。Nam等[35]發(fā)現(xiàn)通過進(jìn)行膽管癌細(xì)胞系及小鼠模型的臨床前實(shí)驗(yàn)，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物曲妥珠單抗顯示出了良好的抗腫瘤作用，表明HER-2可能是一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。帕妥珠單抗同樣作為該靶點(diǎn)的抑制劑，通過抑制細(xì)胞增殖顯示出了較強(qiáng)的抗腫瘤活性[36]。

研究面臨的問題：目前，HER-2基因抑制劑在膽囊癌患者中的效果稍佳，在膽管癌患者中報(bào)道較少，主要是臨床前的數(shù)據(jù)，相應(yīng)的臨床藥物研究暫缺乏。

2.2 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)

EGFR作為ERBB受體酪氨酸激酶家族另外一種細(xì)胞表面受體，同樣在肝外膽管癌中的突變率高于肝內(nèi)膽管癌[24]。厄洛替尼主要通過抑制EGFR信號(hào)通路來抑制腫瘤生長。Lee等[37]對(duì)比化療聯(lián)合厄洛替尼與單純化療治療晚期膽道癌的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR明顯高于單純化療組(30.1% vs 16.0%，P=0.005)，但2組患者的中位OS相同(9.5個(gè)月)，因該研究沒有評(píng)估EGFR的表達(dá)且無亞組分析，所以結(jié)果缺乏一定的客觀性。一項(xiàng)Meta分析[38]評(píng)估在晚期膽管癌中以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療加入EGFR單克隆抗體的結(jié)果顯示，在OS、PFS和ORR方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合治療顯著增加了血液和皮膚等不良反應(yīng)。不同的是，由韓國學(xué)者[39]報(bào)道的將吉西他濱通過局部給藥的方式注射小鼠體內(nèi)，觀察到可以促進(jìn)EGFR降解，從而抑制膽管癌的生長。吉西他濱+EGFR協(xié)同作用模式對(duì)今后膽管癌治療研究帶來了新的啟發(fā)。

研究面臨的問題:(1)如何減輕治療的副作用。嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，如中性粒細(xì)胞減少、皮疹等不良反應(yīng)。(2)根據(jù)現(xiàn)有的研究， EGFR抑制劑聯(lián)合化療對(duì)比單藥靶向治療的療效和安全性尚無統(tǒng)一結(jié)論，需要開展更多的臨床研究加以證實(shí)。

2.3 絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK) MEK是細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵物質(zhì)，并參與腫瘤細(xì)胞生長。相比肝內(nèi)膽管癌，肝外膽管癌表達(dá)更高[32]。Selumetinib為MEK1/2抑制劑，ABC-04研究[40]證實(shí)，Selumetinib聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期膽道癌PFS為6.4個(gè)月，不良反應(yīng)可耐受。Binimetinib作為一種強(qiáng)效的、高選擇性的MEK1/2抑制劑，聯(lián)合卡培他濱二、三線治療一線化療失敗的膽管癌患者，DCR高達(dá)76.5%，ORR為20.6%[41]。這些令人鼓舞的臨床研究結(jié)果為MEK抑制劑在膽管癌中的進(jìn)一步探索提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

研究面臨的問題：MEK抑制劑目前主要是在二、三線的臨床研究，期待能夠早日實(shí)現(xiàn)開展治療膽管癌的一線臨床研究。

2.4 腫瘤蛋白53(tumor protein 53, TP53)突變及抑制劑 TP53為一種常見的抑癌基因，其突變多發(fā)于泰國血吸蟲感染的膽管癌中[42]，且好發(fā)于肝外膽管癌[32]。雙微體2基因(murine doubleminute 2, MDM2)是p53蛋白的負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑，當(dāng)兩者結(jié)合時(shí)p53蛋白會(huì)被消耗，導(dǎo)致抗腫瘤作用被削弱。Idasanutlin是一種口服MDM2拮抗劑，目前正在Ⅰ～Ⅲ期研究中開發(fā)，用于治療實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[43]。

研究面臨的問題:現(xiàn)仍缺乏TP53抑制劑在膽管癌中的臨床藥物研究，希望后續(xù)開展臨床試驗(yàn)造福更多的患者。

3 小結(jié)與展望

近數(shù)十年來，對(duì)膽管癌的治療研究一直未見確切療效，隨著下一代分子測(cè)序技術(shù)發(fā)展及一些新興靶點(diǎn)的挖掘，使得膽管癌基因圖譜得以進(jìn)一步完善，Pemigatinib開啟了膽管癌靶向治療的新時(shí)代，該藥于今年5月底在美國正式上市，其他靶向藥物如Ivosidenib也取得了令人可觀的療效。少許靶向藥物已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，但針對(duì)其他靶點(diǎn)(VEGFR、MEK等)的抑制劑，目前大多是個(gè)案報(bào)答，或局限于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)(詳見表1)，需要大樣本多中心的臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)，且同時(shí)需要解決耐藥、不良反應(yīng)等問題?？傊?，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化治療的深入開展，靶向治療有望成為膽管癌治療新的突破點(diǎn)。

表1 膽管癌相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)

作者貢獻(xiàn)說明：鄧海敏負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，收集資料，撰寫論文；段華新負(fù)責(zé)修改論文及定稿。