陳 歡， 李 婷， 王紫潔， 王忠瓊， 羅 剛， 鄧明明

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 四川 瀘州 646000

胰腺癌患者病死率居全球癌性致死率第12位[1]，其在美國(guó)地區(qū)的癌癥死亡占比已超過結(jié)腸癌，上升到第4位[2]。胰腺癌的治療方法正在不斷更新，但這并未顯著降低患者的病死率[3]。不僅因?yàn)橐认侔┚哂泻軓?qiáng)的侵襲性，還有一個(gè)重要原因是大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)是胰腺癌晚期[4]。如何預(yù)防胰腺癌的發(fā)展和改善其預(yù)后尚未得到很好的解決。前期研究[5-6]探討了許多與胰腺癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括遺傳、ABO血型、吸煙、飲酒、慢性胰腺炎、肥胖癥、糖尿病等，然而并非以上所有因素都與預(yù)后有關(guān)。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等為主要表現(xiàn)的癥候群[7]。MS已經(jīng)成為一種全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，其患病率在我國(guó)已高達(dá)19.58%[8]。研究[9-11]表明，MS與較晚的腫瘤分期有關(guān)，甚至可能降低癌癥患者的生存率。胰腺是人體代謝中必不可少的腺體，當(dāng)胰腺細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)和分裂并形成腫瘤時(shí)，胰腺的內(nèi)、外分泌功能就會(huì)受損，自然會(huì)伴隨著代謝異常。近年來，MS與胰腺癌患者預(yù)后之間關(guān)系的研究有所增加，但是仍然有爭(zhēng)議[12-14]。

關(guān)于MS對(duì)胰腺癌患者預(yù)后影響的研究眾多，但幾乎所有的研究都包含有接受了抗癌治療的患者。本研究選擇了完全未經(jīng)抗瘤治療的胰腺癌患者，對(duì)其病歷資料和健康檢查報(bào)告及個(gè)人史進(jìn)行回顧性分析，旨在探討MS與胰腺癌自然病程預(yù)后的關(guān)系。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年8月-2018年11月在本院經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)診斷為胰腺癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史數(shù)據(jù)不完整；(2)隨訪失敗或隨訪不到1年且無臨床結(jié)果；(3)無法TNM分期；(4)接受了抗癌治療的患者，包括手術(shù)、放化療、生物制劑、基因治療和免疫治療等。

1.2 MS診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)腹型肥胖(即中心型肥胖)：男性腰圍≥ 90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，和/或已確診為糖尿病并治療者；(3)高血壓：血壓≥130/85 mm Hg和/或已確診為高血壓并治療者；(4)空腹甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男性<0.9 mmol/L、女性

1.3 肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn) 以BMI作為判定是否肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。判斷標(biāo)準(zhǔn)為：BMI<18.5 kg/m2為體質(zhì)量過低，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為正常體質(zhì)量，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。研究[17]發(fā)現(xiàn)，在BMI≥25 kg/m2中國(guó)人群中，男性腰圍約為90 cm，女性約為 85 cm，故將BMI≥25 kg/m2代替MS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的腰圍。

1.4 觀察指標(biāo) 由兩名經(jīng)過培訓(xùn)且具有醫(yī)學(xué)背景的人員使用既定的信息表提取臨床信息。收集的資料包括：年齡、性別、體質(zhì)量、身高、BMI、吸煙、飲酒、慢性胰腺炎病史、膽道疾病和胃炎病史、慢性乙型/丙型肝炎病史、其他癌癥病史、一級(jí)親屬患胰腺癌、血糖、血壓、HDL-C、TG水平、MS以及TNM分期[18]。隨訪信息通過電話及門診隨訪記錄獲得。主要結(jié)果變量為總體生存時(shí)間，即從患者診斷到死亡的時(shí)間段。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究獲得西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：KY2020051。所有患者均簽署知情同意書。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Epidata進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示。生存時(shí)間采用中位生存時(shí)間及其95%CI進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用log-rank檢驗(yàn)比較各組生存曲線間是否有差異，采用單因素Cox回歸模型和多因素Cox回歸模型分析生存期的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2013年-2018年本院診斷為胰腺癌的患者共1080例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的269例，其中男105例，女164例。平均年齡(67.98±11.42)歲，中位年齡68歲。其中，85例有吸煙史(占31.6%)，65例有飲酒史(占24.2%)，有胃炎或膽道疾病的患者分別為34例(占12.6%)和77例(占28.6%)，8例有慢性胰腺炎病史(占3%)，12例有其他腫瘤史(占4.5%)，僅有2例一級(jí)家屬中有胰腺癌病史(占0.7%)，有慢性乙型/丙型肝炎病史者分別為10例(占3.7%)和1例(占0.4%)。在明確胰腺癌的診斷時(shí)，224例已為Ⅳ期，138例合并有高血壓，136例存在高血糖，所有患者平均基線BMI為22.23 kg/m2，其中35例體質(zhì)量過低，39例超重，50例肥胖。

2.2 生存時(shí)間及其影響因素分析 269例胰腺癌患者中，僅1例在研究截止時(shí)間尚存活。所有患者的平均生存時(shí)間為3.22個(gè)月，中位生存時(shí)間2(1～4)個(gè)月。如表1所示，Ⅰ～Ⅲ期患者和Ⅳ期患者中位生存時(shí)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.803，95%CI：1.283～2.534，P<0.001)(圖1)。高血糖患者與無高血糖患者中位生存時(shí)間差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.322，95%CI：0.985～1.775，P=0.028)(圖2)。年齡、性別、吸煙或飲酒、慢性胰腺炎病史、其他癌癥病史、胰腺癌家族史、胃炎和膽道疾病病史對(duì)中位生存時(shí)間無明顯影響(P值均>0.05)。有無高血壓、高TG、高HDL-C或BMI異常的患者之間的中位生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。合并MS患者的中位生存時(shí)間似乎比沒有MS患者的中位生存時(shí)間有增多趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.754)。

表1 269例胰腺癌患者生存時(shí)間相關(guān)因素的單因素Cox回歸分析

單獨(dú)對(duì)Ⅳ期患者的生存時(shí)間影響因素進(jìn)行分析(表2)，結(jié)果與前述結(jié)果一致，僅有高血糖對(duì)患者的中位生存時(shí)間有影響(HR=1.473，95%CI：1.073～2.024，P=0.004)(圖3)。將表1、2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，結(jié)果顯示，影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素為TNM分期和血糖(表3、4)。

表3 269例胰腺癌患者的多因素Cox回歸分析

表4 224例Ⅳ期胰腺癌患者的多因素Cox回歸分析

3 討論

在本研究中，83.3%的病例在診斷胰腺癌時(shí)處于晚期，平均年齡為68歲，且未經(jīng)治療的胰腺癌患者病死率(99.6%)接近100%，與既往研究[19]一致。本研究通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，較晚TNM分期和血糖升高的胰腺癌患者生存期更短。

腫瘤局限于器官的患者生存率要高于腫瘤超出器官生長(zhǎng)的患者——TNM分期系統(tǒng)主要根據(jù)這一公認(rèn)的事實(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)行分期：不僅反映了新生物的生長(zhǎng)速度和范圍，還反映出腫瘤分型和宿主與腫瘤的關(guān)系。普遍認(rèn)為，腫瘤TNM分期越晚的患者預(yù)后越差，這在本研究中得以證實(shí)——TNM分期晚的胰腺癌患者，其生存期更短。然而，一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究[20]表明，修訂的T期與生存率相關(guān)性很低；Li等[21]報(bào)道ⅠB和ⅡA期患者的生存時(shí)間無顯著差異。這些結(jié)果可能與樣本量小，缺乏病理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)以及不同治療方案的干預(yù)有關(guān)。

既往研究[22]表明，MS與消化系統(tǒng)惡性腫瘤密切相關(guān)，包括胃癌、結(jié)腸癌、膽管癌和胰腺癌。惡性腫瘤是一種消耗性疾病，它獨(dú)特的能量獲取途徑——糖酵解可進(jìn)一步加劇能量的浪費(fèi)。惡性腫瘤患者往往快速消耗脂肪和蛋白質(zhì)，使其處于代謝異常狀態(tài)。另外，胰腺癌患者往往會(huì)出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，尤其是在慢性胰腺炎患者中，并且85%胰腺癌為腺癌，其分泌功能異?？赡苓M(jìn)一步加重代謝紊亂[23-24]。這可能是胰腺癌患者容易出現(xiàn)代謝異常的部分原因，而不同程度的代謝異常將在胰腺癌的發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，胰腺癌和代謝綜合征可能是兩個(gè)相互影響、相互促進(jìn)的過程。

Zhou等[25]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)導(dǎo)致癌癥死亡率線性增加，本研究得到了類似的結(jié)果——高血糖可能與胰腺癌患者的生存時(shí)間縮短有關(guān)。一方面，腫瘤組織對(duì)胰島的破壞和胰管的阻塞可能導(dǎo)致患者葡萄糖耐量降低，而胰腺癌也可能通過產(chǎn)生淀粉樣蛋白肽島而降低胰島素敏感性，從而導(dǎo)致糖尿病[26]。另一方面，糖尿病可以通過多種機(jī)制加速胰腺癌的發(fā)展。首先，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥，后者的促有絲分裂活性將促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[27]。其次，除了為腫瘤細(xì)胞提供能量，過量的葡萄糖能促進(jìn)氧化應(yīng)激，而后者可通過不同的途徑造成DNA損傷，從而導(dǎo)致原癌基因突變[28]。第三，糖尿病是一種低度慢性炎癥性疾病，這種狀態(tài)有利于腫瘤細(xì)胞的增殖[29]。

曾有報(bào)道[30]脂肪酸代謝是胰腺癌的標(biāo)志。脂肪酸代謝紊亂很容易導(dǎo)致高脂血癥，從而影響糖酵解途徑并引起高血糖癥[31]。脂肪酸還可引起線粒體活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致 DNA破壞和原癌基因突變[32]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在各種病理?xiàng)l件下更容易被氧化，從而在氧化應(yīng)激期間導(dǎo)致較高的脂質(zhì)過氧化[33]。載脂蛋白A是HDL顆粒的主要成分，可以降低游離TNFα的水平并導(dǎo)致腫瘤形成受到抑制[34]。然而，在高脂血癥中HDL明顯降低、LDL升高，意味著對(duì)腫瘤的抑制作用減弱、促進(jìn)作用增加。

表2 224例Ⅳ期胰腺癌患者生存時(shí)間相關(guān)因素的單因素Cox回歸分析

研究[35]報(bào)道，肥胖是包括胰腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的不良預(yù)后因素。首先，過量的脂肪組織及其功能障礙導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥。其次，脂肪細(xì)胞可以分泌瘦素，而后者可通過影響上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞黏附和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水解等過程增加腫瘤侵襲性，促進(jìn)轉(zhuǎn)移[36]。體質(zhì)量減輕是胰腺癌患者的常見臨床表現(xiàn)，Dalal等[37]認(rèn)為體質(zhì)量、骨骼肌和內(nèi)臟脂肪組織減輕較多的患者生存時(shí)間更短。但Jiang等[6]對(duì)胰腺癌患者不同時(shí)期的BMI進(jìn)行分析仍未發(fā)現(xiàn)其對(duì)患者生存的影響。遺憾的是，本研究未能收集到患者患病前的BMI并對(duì)其進(jìn)行分析。

還有學(xué)者[38]提出高血壓與癌癥相關(guān)。作為MS的一部分，高血壓可能通過影響其他MS成分而影響腫瘤細(xì)胞。目前關(guān)于高血壓與胰腺癌的相關(guān)性研究較少，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌促腎上腺皮質(zhì)激素導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定，但這種情況非常罕見。Gong等[39]研究表明，與心血管疾病有關(guān)的基因——GATA4可能通過上調(diào)P53基因的表達(dá)而對(duì)胰腺癌細(xì)胞的增殖和分化起抑制作用。

從以上分析似乎可以得出結(jié)論，MS各組分與胰腺癌患者預(yù)后不良有關(guān)。然而，在本研究結(jié)果中除了高血糖外，MS或其他組分異常都沒有對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后產(chǎn)生明顯的不良影響，可能的原因如下：首先，MS是一個(gè)可變因素，可以通過飲食、鍛煉和改變生活方式來改善；其次，患者的代謝指標(biāo)可能相對(duì)于自己的基線值發(fā)生了變化，但由于它們的臨床標(biāo)準(zhǔn)范圍很廣而未被判斷為異常；細(xì)微代謝變化的統(tǒng)計(jì)力可能被病理分期和分化程度等因素減弱；此外，本研究中大多數(shù)受試者都是晚期患者，生存期太短，無法充分觀察到代謝異常對(duì)其預(yù)后的影響。

筆者回顧了既往文獻(xiàn)[40-43]報(bào)道的其他可能影響胰腺癌發(fā)病和預(yù)后的因素，如吸煙、飲酒、慢性胰腺炎、消化系統(tǒng)微生態(tài)失調(diào)等，結(jié)果表明這些因素均未顯著影響患者的生存時(shí)間。

本研究的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾方面：(1)納入的所有患者均未行抗癌治療，結(jié)果更有意義；(2)收集了多個(gè)可能為危險(xiǎn)因素的指標(biāo)，分別進(jìn)行單因素及多因素分析；(3)為了排除TNM分期對(duì)結(jié)果的影響，對(duì)Ⅳ期患者進(jìn)行了單獨(dú)分析，得到的結(jié)果與之前一致。本研究尚存在一定局限性：(1)本研究為回顧性研究，具有選擇偏倚和其他潛在偏倚；(2)電話隨訪的失訪率較高；(3)研究對(duì)象多為Ⅳ期患者；(4)研究對(duì)象集中于西南地區(qū)；(5)沒有分析不同病理類型對(duì)預(yù)后的影響。

總之，本研究通過對(duì)未抗癌治療的胰腺癌患者進(jìn)行生存分析表明，TNM分期及血糖升高與患者的生存時(shí)間有關(guān)，且高血糖與晚期患者較短的生存期有關(guān)，BMI及血脂異常、高血壓等對(duì)其影響不明顯。這些結(jié)果需要更多的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳歡負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；李婷、王紫潔、王忠瓊參與收集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；羅剛提供資金支持，并負(fù)責(zé)擬定寫作思路；鄧明明指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。