趙婭，郭嘉榮，3，凌霄，2，楊亞蕾，李春曉，2**

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部/中藥臨床評價技術(shù) 河南省工程實驗室，鄭州 450000； 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450000； 3.呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院，呼和浩特 010010）

呋喃唑酮又名“痢特靈”，屬硝基呋喃類藥物，抗菌譜廣，對多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抑菌和殺菌作用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥性[1]。呋喃唑酮一般用來治療細菌性痢疾、腸炎等胃腸道疾病，也可聯(lián)合其他藥物用來根除幽門螺桿菌。其不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及哮喘、直立性低血壓、低血糖等，偶可出現(xiàn)溶血性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎。本文報道1 例使用呋喃唑酮引起嚴(yán)重多發(fā)性神經(jīng)炎的病例，并結(jié)合文獻中收集的18 例服用呋喃唑酮后導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）進行綜合分析，以期總結(jié)呋喃唑酮所致的不良反應(yīng)特點及臨床表現(xiàn)，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源

利用計算機檢索CNKI 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊文獻數(shù)據(jù)庫。以“呋喃唑酮”或“痢特靈”為主題詞，再以“不良反應(yīng)”或“副作用”或“安全性”進行全文檢索，檢索時間段為2010 年1 月1 日—2019 年12 月31 日。閱讀全文，剔除重復(fù)文獻，共納入17 篇文章、19 例個案報道。

1.2 方法

由2 名研究者將所納入的文獻數(shù)據(jù)和病歷數(shù)據(jù)進行提取，并納入Excel 表，設(shè)定的主要提取字段為文獻的發(fā)表年限、患者的年齡、性別、藥物過敏史、飲酒史、原患疾病、合并用藥、給藥劑量、療程、不良反應(yīng)名稱、發(fā)生時間、轉(zhuǎn)歸時間、嚴(yán)重程度、處理與轉(zhuǎn)歸等。根據(jù)提取字段對相關(guān)信息進行統(tǒng)計、歸納與總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布情況

19 例ADR 的個案報道中，男性12 例（63.2%），女性7 例（36.8%），男、女比例為1.7 ∶1；發(fā)生ADR的平均年齡為（53.2±16.3）歲，最大年齡為78 歲，最小年齡為23 歲。參照WHO 對年齡階段的劃分，將患者按照年齡分組見表1，從年齡構(gòu)成比來看發(fā)生ADR各年齡段無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 呋喃唑酮致ADR 的患者性別及年齡分布

2.2 ADR 的臨床表現(xiàn)

19 例個案報道出現(xiàn)的ADR 臨床表現(xiàn)種類較多，1例ADR 可涉及多個系統(tǒng)，根據(jù)WHO 不良反應(yīng)術(shù)語集將ADR 的臨床表現(xiàn)進行分類，見表2。由表2 可以看出，呋喃唑酮所致的不良反應(yīng)主要集中在皮膚系統(tǒng)（14 例，25%）和神經(jīng)系統(tǒng)（10 例，17.86%）。

表2 呋喃唑酮致ADR 的臨床表現(xiàn)

2.3 原患疾病與藥物過敏史

藥品說明書中明確規(guī)定呋喃唑酮的適應(yīng)證為難以根除的幽門螺桿菌感染。19 例個案報道中的原患疾病僅有6 例（31.58%）明確為幽門螺桿菌感染，其余均為胃腸道疾病，具體原患疾病分類見表3。

表3 呋喃唑酮所致ADR 的原患疾病

19 例個案報道中有2 例（10.53%）患者有明確的磺胺類藥物過敏史，7 例（36.84%）患者否認(rèn)藥物過敏史，其中10 例（52.63%）患者藥物過敏史不詳。

2.4 用藥劑量與療程

藥品說明書中明確指出呋喃唑酮應(yīng)每次0.1 g，每日3～4 次。而19 例患者的給藥劑量見表4，其中超劑量使用（＞0.4 g）的4 例（21.05%），3 例（15.79%）患者的具體使用藥物劑量不詳。

表4 呋喃唑酮的給藥劑量

對19 例患者的給藥療程進行統(tǒng)計分析，超療程給藥的有3 例（15.79%），給藥療程分別為30、60 和90天，該類患者均出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎。19 例ADR 患者中有10 例（52.63%）是遵醫(yī)囑服藥，9 例（47.37%）是根據(jù)疾病自行服藥。

2.5 ADR 的發(fā)生時間分布

19 例患者出現(xiàn)ADR 的時間如表5 所示。9 例（47.37%）患者在服藥當(dāng)天出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中6 例（31.58%）均在服藥后飲酒2 小時內(nèi)出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。發(fā)生ADR 最快的在服藥后10 分鐘，最長的在服藥90天后出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生的時間

2.6 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

19 例患者中有16 例（94.74%）在發(fā)生ADR 后經(jīng)過停藥等對癥治療后痊愈，2 例（10.53%）好轉(zhuǎn)，1 例（5.26%）未轉(zhuǎn)歸。6 例雙硫侖樣反應(yīng)患者多給予緊急處理后在當(dāng)日內(nèi)癥狀消失或好轉(zhuǎn)；涉及皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)常在停藥后癥狀減輕，但轉(zhuǎn)歸時間相對較長，有2 例患者遺留色素沉積；3 例使用呋喃唑酮致多發(fā)性神經(jīng)炎的患者，其中2 例在治療后好轉(zhuǎn)但仍有輕微的四肢麻木癥狀，1 例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎停藥后治療2 個月仍存在手腳指麻木伴痛溫覺敏感等不可逆性的損害。

由此可見，短期使用呋喃唑酮導(dǎo)致的不良反應(yīng)多是可逆性的，在停藥或給予對癥治療后均可痊愈；長期大量使用呋喃唑酮可能造成神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性的 損害。

3 討論

呋喃唑酮在20 世紀(jì)八九十年代廣泛應(yīng)用于臨床，由于其自身的毒副作用近年來使用逐漸減少。近10 年來我國幽門螺桿菌對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率逐漸上升[10]，而對阿莫西林（0～5%）、四環(huán)素（0～5%）和呋喃唑酮（0～1%）的耐藥率較低[9-10，13-14]，呋喃唑酮目前在臨床上成為難治型幽門螺桿菌推薦度很高的藥物。

3.1 ADR 的臨床表現(xiàn)

皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)在全部ADR 中的占比最高，主要表現(xiàn)為過敏樣皮疹、瘙癢等不適。皮膚過敏屬于B型不良反應(yīng)，又稱為特異質(zhì)反應(yīng)，針對有藥物過敏史的患者在給藥前應(yīng)做好用藥前的病史詢問，了解患者先前的用藥史、詳細的過敏史、遺傳史等，該類型的不良反應(yīng)在停藥后全部好轉(zhuǎn)。呋喃唑酮ADR 的另一常見表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)炎等神經(jīng)系統(tǒng)的不適。多發(fā)性神經(jīng)炎屬于A 型不良反應(yīng)，該類不良反應(yīng)與藥物劑量相關(guān)，針對這樣的患者應(yīng)該從小劑量、短療程給藥，也可更換藥品劑型、改變服用方法、減少聯(lián)合用藥以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并定期做好相關(guān)指標(biāo)的檢查。該類型不良反應(yīng)的預(yù)后較差。

查看19 例患者的病史，5 例患者在服藥后飲酒，1例患者在服藥后服用含乙醇的藥物均出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，累及多個系統(tǒng)及器官。呋喃唑酮可抑制乙醛脫氫酶的活性，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而引起雙硫侖樣反應(yīng)。

除以上常見的ADR 外，呋喃唑酮還可引起溶血性貧血、間質(zhì)性腎炎、低血鉀及下肢水腫等不常見的ADR 臨床表現(xiàn)。

3.2 ADR 與給藥方案

呋喃唑酮目前主要用于幽門螺桿菌感染，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[6]中推薦的劑量為0.1 g，2 次/d；含呋喃唑酮的經(jīng)驗性鉍劑四聯(lián)治療方案的療程為14 天，根除率＞90%[7，9-11]。在上述19 例患者中，3 例患者使用呋喃唑酮超過30 天，最長者達90 天，均出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎的ADR。關(guān)麗[8]等也指出呋喃唑酮的給藥劑量≥0.5 g/d，服藥療程為11～30 天時發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性及精神障礙的風(fēng)險明顯增加。因此，認(rèn)為呋喃唑酮超劑量超療程服藥是發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性及精神障礙的獨立危險因素。

3.3 預(yù)防措施

根據(jù)文獻分析我們可以看到，19 例ADR 中47.37%的患者是自行服藥的，而呋喃唑酮所致的毒副作用對機體的損傷大、預(yù)后時間長，而毒副作用與患者服藥的隨意性關(guān)系較大。通過這些病例應(yīng)提醒臨床醫(yī)師和藥師在患者根除幽門螺桿菌治療時由于藥物的用法用量較為特殊，應(yīng)重點向患者強調(diào)給藥劑量和給藥療程，避免服藥錯誤導(dǎo)致的ADR 發(fā)生。

呋喃唑酮可導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)，19 例使用呋喃唑酮的患者中只有2 例（10.53%）被告知禁止飲酒，但卻未被告知含乙醇的藥物亦會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前臨床上含乙醇的藥物如藿香正氣水、十滴水、養(yǎng)陰清肺糖漿等在服用具有雙硫侖樣反應(yīng)的藥物時應(yīng)明確告知禁止同服，且在停藥14 天內(nèi)均應(yīng)避免飲酒或進食含乙醇制品，或者用乙醇進行皮膚消毒。

4 小結(jié)

呋喃唑酮目前主要用于難治性幽門螺桿菌感染，臨床醫(yī)師在使用該藥時應(yīng)遵說明書或相關(guān)指南用藥，避免超劑量、超療程給藥。臨床藥師應(yīng)該加強患者的用藥指導(dǎo)以及用藥依從性教育，針對特殊使用的藥物應(yīng)告知患者藥物的用法用量、用藥禁忌、不良反應(yīng)、相互作用以及濫用藥物的危害，定期隨訪，協(xié)助醫(yī)師共同為患者的用藥安全保駕護航。