利奈唑胺片治療56 例高齡心力衰竭合并肺炎患者的療效與安全性

王樂，石斗飛

（1.濱州醫(yī)學(xué)院，煙臺 264033；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濱州 256603）

心力衰竭合并肺部感染是老年病房治療難度最大的疾病，老年患者本身長期存在慢性心力衰竭，當合并感染時極易誘發(fā)慢性心力衰竭急性加重，而年齡≥80 歲的高齡老年人往往存在多種基礎(chǔ)疾病，自身抗病能力下降，且病情復(fù)雜，短期內(nèi)死亡率高。在臨床治療上為了兼顧抗感染的療效和抗生素的副作用，在心功能的維護和出入量的平衡上存在爭議，是一個棘手問題。利奈唑胺是一種新型的唑烷酮類抗生素，而其片劑是目前抗G+球菌的唯一口服制劑，生物利用度為100%，應(yīng)用方便，且無須水化，不增加心力衰竭患者的入液量。為指導(dǎo)臨床用藥，本研究對成功救治高齡老年心力衰竭合并肺炎的56 例病例展開數(shù)據(jù)分析，評估利奈唑胺片的臨床療效和安全性，研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2018 年1 月—2019 年12 月年齡≥80 歲的高齡心力衰竭合并肺炎患者56 例為研究對象，男、女患者比例為40 ∶16，年齡下限為80 歲、上限為100 歲，平均年齡為（89.96±5.30）歲，年齡分布見表1。根據(jù)患者的癥狀及體征：①患者的年齡均≥80 歲；②活動耐量下降，甚至長期臥床，NYHA 分級均在Ⅱ級以上；③咳嗽、咳痰，或者原有的呼吸道疾病加重，伴或者不伴有胸痛；④伴或者不伴有發(fā)熱，部分老年患者以精神萎靡、拒食、無明顯誘因的血糖升高為主訴；⑤肺部查體可聞及濕啰音；⑥實驗室檢查提示白細胞升高或正常，C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、B 型鈉尿肽升高，痰培養(yǎng)查見G+球菌；⑦胸部CT 或者X 線提示雙側(cè)或單側(cè)肺部呈片狀、實質(zhì)性改變，伴或者不伴有胸腔積液。所有患者確診為高齡心力衰竭合并肺炎，且為符合本治療方案的人群，并通過醫(yī)院特殊使用級抗菌藥臨床會診程序申請用藥。

表1 患者的年齡分布情況

1.2 納入與排除標準

所有患者分別使用過或同時使用過青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類抗生素抗G-菌治療5 天后仍存在發(fā)熱、黃痰、肺部啰音等感染的癥狀及體征，部分患者痰培養(yǎng)檢出MRSA，在抗桿菌治療的基礎(chǔ)上加用利奈唑胺片聯(lián)合治療。排除肝硬化、尿毒癥等惡性肝、腎衰竭的基礎(chǔ)疾病，排除白血病、骨髓增生異常綜合征等影響造血系統(tǒng)指標的基礎(chǔ)疾病患者。

1.3 治療方法

根據(jù)《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細菌耐藥的通知》，對于特殊使用級抗菌藥啟動臨床會診程序，經(jīng)過科主任及會診專家同意，并患者在實施治療前均予以平喘、吸氧、控制血壓與血糖、維護心肌代謝以及營養(yǎng)支持等工作，密切監(jiān)測其生命體征，防止不良反應(yīng)的發(fā)生，給予口服或碾磨后鼻飼注入利奈唑胺片（廠家：Fresenius KabiNorgeAS；批準文號：國藥準字H20060289；規(guī)格：600 mg）600 mg，口服，每12 小時1 次，根據(jù)患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等癥狀與體征的改善情況調(diào)整用藥療程，所有患者的用藥療程超過5 天，最長使用天數(shù)為20 天，平均為（7.57±3.00）天。天數(shù)比例見表2。

表2 患者的治療天數(shù)情況

1.4 療效評價

以患者治療前后的白細胞、中性粒細胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平以及臨床癥狀改善情況為指標，比較藥物的治療效果。

1.5 安全性評估

以患者治療前后的肝功能、腎功能、血小板數(shù)變化情況為指標，評估藥物的安全性。標準為：①肝功能以谷草轉(zhuǎn)氨酶或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高大于基礎(chǔ)值的3 倍；②腎功能以肌酐升高大于基礎(chǔ)值的2 倍；③血小板以低于正常值或基礎(chǔ)值的75%為標準。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS25.0 成對樣本t 檢驗對56 例患者的數(shù)據(jù)資料進行處理，對比治療前后的炎癥指標水平來評估療效，對比治療前后的肝功能、腎功能、血小板變化情況來評估安全性，P＜0.05 則有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥指標水平

比較患者治療前后的炎癥指標水平變化情況，見表3，計數(shù)單位用x±s 表示。治療后的白細胞（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（Neu）、CRP 均較治療前下降，且P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義；而PCT 較治療前升高，但P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 患者治療前后的炎癥指標水平（±s）

表3 患者治療前后的炎癥指標水平（±s）

Neu/ （×109/L）時間 WBC/（×109/L）CRP/ （mg/L）PCT/ （ng/ml）治療前 12.01±5.18 9.90±5.24 67.67±60.52 3.49±14.41治療后 9.09±3.39 7.01±3.46 44.31±51.99 4.66±20.33 95%CI 1.71～4.12 1.73～4.06 8.21～38.51 -3.68～1.35 t 4.839 4.963 3.094 -0.960 0.000 0.000 0.003 0.347 P

2.2 安全性指標水平

肝功能、腎功能、血小板水平變化情況見表4，計數(shù)單位用x±s 表示。治療后的谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均較治療前降低，但P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后的肌酐較治療前升高，但P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后的血小板較治療前下降，且P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 患者治療前后的安全性指標水平（±s）

表4 患者治療前后的安全性指標水平（±s）

血小板/ （×109/L）治療前 32.02±32.57 26.65±31.58 100.98±70.81 232.89±146.56治療后 26.56±22.17 20.84±14.97 113.06±88.28 180.38±112.16 95%CI -1.18～12.09 -0.43～12.06 -27.91～3.76 27.77～77.27 t 1.648 1.867 -1.530 4.253 P 0.105 0.067 0.132 0.000時間 谷草轉(zhuǎn)氨 酶/（U/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶/ （U/L）肌酐/ （μmol/L）

3 討論

心力衰竭合并肺部感染為老年患者常見的危重癥之一，通過內(nèi)科治療可以緩解癥狀并延長存活時間，但治療方案的選擇至關(guān)重要，臨床上的常規(guī)治療為治療病因，抗感染作為首位。多數(shù)高齡老年人長期臥床并鼻飼營養(yǎng)，因多種基礎(chǔ)疾病而反復(fù)入院治療，咳嗽排痰能力下降，積痰位置較深，取痰培養(yǎng)標本多數(shù)不成功，且MRSA 檢出率低，臨床檢出率為30%。應(yīng)用青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類抗生素抗桿菌治療5 天后仍存在發(fā)熱、黃痰、肺部啰音等感染的癥狀及體征，此時要考慮合并醫(yī)院獲得性肺炎，并加用抗G+球菌治療。為控制心力衰竭患者的靜脈入液量，若選擇注射用萬古霉素、利奈唑胺注射液治療，靜脈入液量需要增加500～ 600 ml/d，加入過多的等滲鹽水有惡化心功能的風險，出于對心肺功能2 個方面的保護而選擇利奈唑胺片治療。在本研究當中，接受治療的患者均為直接加入利奈唑胺片，而非采用利奈唑胺注射液后的序貫治療。

利奈唑胺在臨床上屬于特殊使用級抗菌藥，在治療前需要經(jīng)過嚴格的專家會診流程，由臨床醫(yī)師提出特殊使用級抗菌藥使用申請，科主任同意組織會診并聯(lián)系會診專家，專家根據(jù)患者的病情、癥狀、各項檢驗與檢查結(jié)果、前期應(yīng)用抗菌藥的過程，與管床醫(yī)師溝通討論，并填寫特殊使用級抗菌藥申請單，方可從病區(qū)藥房取藥使用；若遇到值班、患者病情突發(fā)變化等緊急情況需要采取越權(quán)使用時，填寫特殊使用級抗菌藥越級使用表，僅能從病區(qū)領(lǐng)取24 小時使用劑量，并盡快在24 小時內(nèi)完善會診手續(xù)。患者在治療過程中應(yīng)多送檢痰培養(yǎng)+藥敏試驗、降鈣素原（PCT）等檢驗。

從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，治療前后患者的白細胞、中性粒細胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白均有下降好轉(zhuǎn)的趨勢，治療效果顯著，但PCT 指標升高，P＞0.05 無統(tǒng)計學(xué)意義；再次分析56 例病例，其中2 例患者的PCT＞10 ng/ml，表現(xiàn)為異常升高，其中1 例基礎(chǔ)疾病為肺癌，1 例為并發(fā)完全性腸梗阻，PCT 不僅在感染時可升高，對于腫瘤、消化器官炎癥性壞死情況下也可升高，并可刺激更多的炎癥因子合成釋放，病情嚴重時出現(xiàn)炎癥瀑布反應(yīng)[1]。本研究不能完全表明PCT 作為感染控制指標，故無統(tǒng)計學(xué)意義，需要更多的樣本觀察此指標在用于評估病因復(fù)雜患者治療的預(yù)后意義。

在利奈唑胺片的安全性評估上，治療前后的肝功能、腎功能變化無統(tǒng)計學(xué)意義。高齡老年患者的肝、腎功能受多種因素影響，心力衰竭時肝、腎等重要臟器淤血，可出現(xiàn)肝、腎功能異常，同時肌酐也與白蛋白的攝入、代謝水平有關(guān)，因此在心力衰竭合并肺部感染的情況下，肝、腎功能不能完全代表藥物的安全性指標。而血小板水平出現(xiàn)明顯的下降，且有統(tǒng)計學(xué)意義，56 例患者中符合血小板下降指標的例數(shù)為25 例，占44.6%，其中降幅最大的患者為用藥7 天后從正常范圍將降至16×109/L，給予及時停藥?？梢娎芜虬菲谥委煾啐g患者中最大的副作用為血小板下降，治療過程中應(yīng)該嚴格監(jiān)測血小板波動情況，及時調(diào)整用藥療程，必要時可給予重組人白介素-11 治療。

利奈唑胺能夠與50S 亞基結(jié)合，對RNA 與核糖體連接通道進行切斷，從而有抑制細菌蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮顯著的殺菌作用[2]，且與其他抗生素不易出現(xiàn)交叉耐藥性，生物利用度極高[3]。并且利奈唑胺不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡和發(fā)生時間呈正相關(guān)，與性別無相關(guān)性[4]。但德國Michael Zoller 等發(fā)現(xiàn)利奈唑胺在危重患者體內(nèi)的濃度降低，建議在藥物治療期間對重癥患者進行全身藥物濃度監(jiān)測[5]。本研究針對56 例心力衰竭合并肺部感染高齡患者的治療過程中，體會到基礎(chǔ)劑量的利奈唑胺片仍可以達到良好的治療效果?？紤]高齡老年患者，尤其是心力衰竭合并重癥感染時血流動力學(xué)下降，藥物在體內(nèi)存留的時間增加，且半衰期延長，但血小板下降的副作用明顯，需要進一步研究副作用的產(chǎn)生與血藥濃度的相關(guān)性。

綜上所述，重癥肺炎進展快，可導(dǎo)致多器官系統(tǒng)受累，需要積極早診斷、早干預(yù)治療，在短期內(nèi)控制病情。抗生素治療方案的優(yōu)化選擇以及合理用藥有利于改善病情[6]，既要提高治療效果，也要兼顧藥物的安全性。選擇口服利奈唑胺片劑治療可取得良好的治療效果，且副作用可通過監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能等檢驗指標評估，以便于及時調(diào)整用藥，使高齡重癥患者得到救治。本研究希望能為老年人群抗生素治療的選擇提供參考意義。