朱繼業(yè)，李照

(北京大學人民醫(yī)院肝膽外科，北京100044)

原發(fā)性肝癌(肝細胞癌)(hepatocellular carcinoma，HCC)是高侵襲性的惡性腫瘤之一。手術(shù)治療，包括肝切除和肝移植，是肝癌病人獲得長期生存乃至根治的最有效辦法。然而我國50%～60%的肝癌病人就診時處于中晚期階段，因腫瘤過大、累及大血管或合并肝臟儲備功能差，無法手術(shù)切除。近年來隨著介入、放療、分子靶向藥物、免疫治療等治療手段不斷進展，使得這類病人能夠從不可切除轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的可能，從而獲得較好的預后。

一、轉(zhuǎn)化治療的概念

1970年，Hermann等[1]通過結(jié)合放化療使得1例不能切除的肝胚胎細胞瘤最終實現(xiàn)了切除。1977年，Shafer等[2]提出了術(shù)前轉(zhuǎn)化的概念，即通過各種輔助手段轉(zhuǎn)化腫瘤的生物學特性。1991年，湯釗猷等[3]首次在國內(nèi)報道了通過肝動脈結(jié)扎、肝動脈插管化療等方式使得不可切除肝癌最終實現(xiàn)手術(shù)切除?，F(xiàn)在認為轉(zhuǎn)化治療是通過局部、全身或者綜合治療方式降低肝癌分期，進而將不可切除/移植肝癌轉(zhuǎn)化為可切除/移植肝癌[4]。不同于術(shù)前輔助性治療，轉(zhuǎn)化治療的主要目的是實現(xiàn)肝癌從不可切除/移植到可切除/移植的，而術(shù)前輔助性治療則多為進一步改善術(shù)前評估可切除/移植病人的預后。

近年來以分子靶向治療、免疫治療等系統(tǒng)性治療在肝癌方面取得巨大進展，使得術(shù)前聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化部分不可切除的中晚期肝癌有了更多的可能。

二、常見的肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)切除策略

(一)系統(tǒng)治療

對于中晚期的肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負荷，近年來分子靶向治療和免疫治療在肝癌治療方面取得非常大的進步[5]，使得其在肝癌的轉(zhuǎn)化手術(shù)切除策略中扮演越來越重要的角色。

1.分子靶向治療 自2007年索拉非尼被批準用做中晚期HCC的一線分子靶向藥物以來，越來越多的新的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)被研發(fā)出來，REFLECT試驗顯示，在總生存期內(nèi)，侖乏替尼的療效相當于索拉非尼(13.6個月比12.3個月)[6]。Irtan等[7]通過索拉非尼治療，使得2例伴門靜脈癌栓(PVTT)的肝癌病人實現(xiàn)手術(shù)切除。但是由于相關(guān)報道較少，目前仍認為單用分子靶向治療對于腫瘤轉(zhuǎn)化的效果相對有限[4]。

2.免疫治療 自2013年以來，以免疫檢查點抑制劑(CPI)為代表的癌癥免疫治療取得了實質(zhì)性進展，與TKI相比，CPI具有更高的客觀反應率和更低的不良反應，這使得它們對實體瘤有效，Nivolumab和Pembrolizumab都是程序性死亡-1(PD-1)特異性的抗體。Nivolumab對晚期HCC的反應率為14.3%，而Pembrolizumab為17%。細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑在晚期HCC病人中也顯示出良好的反應率，這都顯示基于CPI的治療將在HCC治療中發(fā)揮重要作用。在一項納入262例晚期HCC病人的臨床研究中，通過使用Nivolumab治療，超過58%病人得到了疾病的控制，并且超過20%的病人表現(xiàn)出明顯的腫瘤負荷下降[8]。從理論上講，抗血管生成療法與免疫療法具有協(xié)同作用[9]。CPI和分子靶向藥物的組合在HCC的治療中引起廣泛關(guān)注。一項關(guān)于2018年美國臨床腫瘤學會報告的1期研究表明，侖乏替尼與Pembrolizumab的組合可以獲得42.3%的反應率[10]，這提示其可能在轉(zhuǎn)化治療中可能有效。

此外，溶瘤病毒及溶瘤細菌的臨床研究也有一定的成果，溶瘤病毒Pexa-Vec可以破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，減少血流灌注，在一項Ⅱ期臨床試驗中，Breitbach等[11]通過應用Pexa-Vec溶瘤病毒實現(xiàn)了晚期HCC病人生存期的延長。在一項腫瘤免疫疫苗的Ⅱ期臨床試驗中，有66.7%的晚期HCC病人實現(xiàn)了腫瘤的縮小[12]。因為免疫治療在中晚期肝癌治療中取得巨大進步，大批基于免疫治療的聯(lián)合治療臨床試驗正在火熱開展，這種基于免疫治療的聯(lián)合治療在中晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療中的效果值得期待。

3.化學治療 Lau等[13]通過PIAF聯(lián)合化療(順鉑，阿霉素，5-FU和α-IFN)方案實現(xiàn)了術(shù)前評估不可切除肝癌的降期并成功完成手術(shù)切除。既往研究[14]對比PIAF化療與阿霉素單藥化療在術(shù)前評估不可切除肝癌病人中的治療效果，阿霉素和PIAF組的總緩解率分別為10.5%(95%CI：3.9%，16.9%)和20.9%(95%CI：12.5%，29.2%)，但差異不具有統(tǒng)計學意義。此外，局部選擇性化療也可用于轉(zhuǎn)化治療，Clavien等[15]通過選擇性肝動脈化療使得5例中的3例術(shù)前評估不可切除肝癌病人成功降級并接受了手術(shù)治療。

(二)手術(shù)治療

聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)

2007年，德國人Schlitt施行了全世界首例肝分隔和門靜脈結(jié)扎聯(lián)合手術(shù)治療余肝不足的肝癌。ALPPS的特點就是它可以快速誘導術(shù)后剩余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)增大，兩次手術(shù)之間的間隔平均僅為7 d，最長一般也不超過9 d，減少了等待期腫瘤進展的風險，適用于纖維化、化療藥物作用等各種原因?qū)е碌腇LR低于30%的病人。但是，ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)死亡率較高，影響了這一手術(shù)方式的推廣。近年來已出現(xiàn)多種ALPPS改進術(shù)式，主要是改進了一期手術(shù)中肝斷面離斷操作的方式，如部分離斷或使用射頻消融、微波、止血帶等方式離斷。通過這些改進方法的使用，并發(fā)癥發(fā)生率相比于經(jīng)典ALPPS術(shù)式有了明顯下降，不過這些改進方式對FLR增生率及切除率的影響目前尚無明確證據(jù)，仍有待進一步的研究證實。

(三)介入治療

1.門靜脈栓塞(portal vein embalization，PVE) 自上世紀80年代Makuuchi等首次報道了通過在肝切除前應用經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈栓塞治療誘導剩余肝臟增生以來，PVE已經(jīng)成為眾多國際指南推薦的讓病人重獲手術(shù)機會的方法。PVE術(shù)后通常需要等待4～6周的時間來讓FLR充分增生擴大，在此期間有約20%的病人因FLR增生不足或等待期間腫瘤進展而導致失去施行根治手術(shù)的機會。此類病人可聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或肝靜脈栓塞(HVE)等治療進一步誘導FLR 增生和控制腫瘤進展，以提高切除率。對于合并有其他慢性肝病的HCC病人，PVE后病灶區(qū)域動脈血供增加可能是導致腫瘤進展的重要因素，因此聯(lián)合施行TACE能夠顯著提高腫瘤切除率和5年存活率。

2.TACE TACE被認為是HCC病人非手術(shù)治療的首選治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的常用方式。目前認為，合并門靜脈癌栓的不可切除肝癌病人可優(yōu)先考慮TACE及90Y微球(transarterial radioembolization，TARE)轉(zhuǎn)化治療。1997年Majno等[16]研究了TACE在49例不可切除肝癌病人中的轉(zhuǎn)化治療效果，Majno團隊使用10 ml碘油和50 mg阿霉素或50～70 mg順鉑的混合物，通過明膠海綿粉或明膠丸進行栓塞。最終腫瘤總分期降低率達到了42%，最終5例病人成功接收肝切除術(shù)治療。Fan[17]等使用5-FU、順鉑、絲裂霉素并通過碘油乳劑注射的方式對65例不可切除肝癌病人進行TACE轉(zhuǎn)化治療，治療中病人未出現(xiàn)嚴重的不良反應，最終中位腫瘤大小由9.9 cm降至3.7 cm，接受肝切除術(shù)后的5年生存率為56%。

3.TARE TARE技術(shù)[18]通過結(jié)合栓塞物及放射性物質(zhì)，經(jīng)導管栓塞到相應病灶，在減少全身照射及減少對健康肝臟影響方面具有很大潛力。目前栓塞材料和放射性物質(zhì)具有多種選擇，目前證明有效的放射性同位素包括32P，90Y，131I，166Ho，177Lu和186/188Re。90Y是放射性栓塞中最常用的放射性元素。近些年來，90Y微球成為TARE肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要選擇。Kulik等[19]利用90Y微球TARE使34例不可切除肝癌病人中的15例成功降級。Lewandowski等[20]在一項86例不可切除肝癌病人中對比了TACE與90Y微球TARE治療效果， 31%的TACE病人和58%的TARE病人中實現(xiàn)了UNOS T3降級至T2。

相比于TACE，90Y微球TARE 在更高級別的肝癌病人中可達到相似轉(zhuǎn)化效果。此外，在肝癌進展控制、毒性反應、病人生活質(zhì)量方面，90Y微球TARE優(yōu)于TACE，同時，TARE也可適用于門靜脈癌栓形成的病人[21]。

(四)放射治療

在以往，由于肝組織最大僅可耐受35 Gy的輻照劑量，超過此劑量則易引起放射性肝病，其特征為肝腫大、腹水和肝酶(特別是堿性磷酸酶)升高，可能在肝照射后2周至4個月內(nèi)出現(xiàn)。放射性肝病對肝功能的損傷是不可逆的，這嚴重限制了放療應用于HCC等肝臟腫瘤的治療當中。隨著放療設備更新和技術(shù)的發(fā)展，近年出現(xiàn)了三維適形放療、調(diào)強放療、立體定向放療等技術(shù)，放療的精準度大幅度提高，使得肝臟腫瘤放療與TACE或其他化療藥物的療法聯(lián)合控制腫瘤進展成為可能。

放療聯(lián)合TACE不但能降低病人T分期，還能增加殘肝體積，提高病人接受手術(shù)切除的機會。Hamaoka等[22]報道對52 例合并門靜脈主干或一級分支癌栓的肝癌病人應用放療加肝動脈灌注5-FU的治療方案，結(jié)果有32例病人癌栓明顯縮小，9例實現(xiàn)了腫瘤分期降級，7例成功完成了手術(shù)，這些病人的生存時間也得到了顯著的延長，中位生存期可達37.4個月。

三、展望

總之，轉(zhuǎn)化治療為部分術(shù)前評估不可切除肝癌病人創(chuàng)造了手術(shù)切除的機會，同時轉(zhuǎn)化治療對肝癌生物學特性具有一定的選擇作用，生物學特性良好的腫瘤對于轉(zhuǎn)化治療反應較明顯，轉(zhuǎn)化治療后能夠接受手術(shù)治療的概率較高。這也能夠解釋成功轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)治療肝癌病人的預后較好，可進一步通過轉(zhuǎn)化治療篩選腫瘤生物學特性，成功轉(zhuǎn)化并實現(xiàn)手術(shù)治療的病人與原發(fā)肝癌切除術(shù)后病人的5年生存率(24.9%～57%和30%～60%)相近[13,16-17]。

但轉(zhuǎn)化治療也存在其自身的局限性。首先，對于肝癌不可切除性的定義存在主觀性，造成原本不需要轉(zhuǎn)化治療的肝癌病人得不到手術(shù)治療。其次，受益人群小，只有一小部分(8%～18%)術(shù)前評估不可切除肝癌病人能夠成功實現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)化并進行手術(shù)切除，并且在轉(zhuǎn)化期間可能會存在腫瘤進展、轉(zhuǎn)移的情況。再次，轉(zhuǎn)化治療方法選擇不當會造成較高的圍手術(shù)期死亡率，術(shù)后發(fā)生肝衰竭的比率增高。

多學科診療團隊(MDT)的模式穿插于原發(fā)性肝癌診療的各個環(huán)節(jié)，由于每種轉(zhuǎn)化治療方法各有其優(yōu)缺點，因此提倡聯(lián)合治療來達到最佳的轉(zhuǎn)化治療效果。未來如何合理選擇轉(zhuǎn)化治療的方法和精準選擇適合轉(zhuǎn)化治療的肝癌病人是肝膽外科醫(yī)生所面臨的重大挑戰(zhàn)，因此迫切需要開展高質(zhì)量的臨床對照研究來提供循證醫(yī)學證據(jù)。