周亞寧， 馮 鞏， 劉曼玲， 嚴(yán)琴琴， 范立萍， 彌 曼

西安醫(yī)學(xué)院 a.研究生院； b.全科醫(yī)學(xué)研究所, 西安 710021

2019年12月，武漢暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎，給我國(guó)公共衛(wèi)生和臨床救治帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)，將新型冠狀病毒感染的疾病命名為 COVID-19(corona virus disease 2019)。SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(MERS-CoV)相似，都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道癥狀[1]。截至2020年2月20日15時(shí)，中國(guó)已確診74 677例，疑似4922例，死亡2122例[2]。COVID-19患者呈急性發(fā)作，病情嚴(yán)重的患者可因大量肺泡損傷和進(jìn)行性呼吸衰竭死亡[3]，病死率約為3%[4]。然而，截至目前仍未發(fā)現(xiàn)在臨床上得到認(rèn)可的有效藥物，疫苗研發(fā)也尚處開始階段，感染者和確診患者數(shù)量仍在迅速增長(zhǎng)。

慢性肝臟疾病已成為全球主要疾病負(fù)擔(dān)之一。在中國(guó)約有3億肝臟疾病患者，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病等。由于患病人數(shù)眾多，COVID-19感染對(duì)肝臟的潛在影響需要引起重視。Lancet發(fā)表文章[5]介紹了99例來(lái)自武漢金銀潭醫(yī)院的新型冠狀病毒肺炎病例，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷，但是此文章未進(jìn)一步分析肝損傷的病因，也未描述患者是否有乙型肝炎、脂肪肝等基礎(chǔ)肝臟疾病。隨著病例的增加和相關(guān)研究的深入， SARS-CoV-2除了影響呼吸系統(tǒng)外，大量的COVID-19患者還表現(xiàn)出不同程度的肝損傷。但其背后的機(jī)制尚不明確。本文將對(duì)SARS-CoV-2感染及所致肝損傷的可能機(jī)制以及如何管理SARS-CoV-2引起的肝損傷進(jìn)行綜述。

1 SARS-CoV-2感染的概述

1.1 SARS-CoV-2感染流行病學(xué) 目前認(rèn)為，SARS-CoV-2感染者為主要的傳染源，隱性感染者(即無(wú)癥狀感染者)也可成為傳染源，潛伏期及恢復(fù)期患者的傳染性還有待進(jìn)一步明確[6]。由于隱性感染者沒有癥狀，難以被及時(shí)的診斷及隔離，導(dǎo)致控制疾病傳播的難度增大[7]。除了患者和隱性感染者以外，有研究[8]表明，處于潛伏期的患者也可能存在一定的傳染性。另一項(xiàng)研究[9]表明，在恢復(fù)期的患者也可檢測(cè)到病毒的存在，提示不能排除恢復(fù)期患者的傳染性。同時(shí)，呼吸道飛沫傳播及接觸傳播仍為主要的傳播途徑。在武漢、深圳地區(qū)以及美國(guó)的首例病例中都提到確診患者的糞便中檢測(cè)到了SARS-CoV-2，說(shuō)明病毒可以在消化道復(fù)制并存在，提示存在糞-口傳播的可能[10-11]。不能排除進(jìn)食病毒污染的食物引起感染和傳染，此外糞便中檢出的病毒可能通過含有病毒的飛沫形成氣溶膠的方式再傳播，這都有待進(jìn)一步的調(diào)查研究。有研究[12]表明，人群普遍易感，合并哮喘、糖尿病、心臟病等基礎(chǔ)疾病的老年人感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。新的研究[13]顯示，吸煙者可能更容易感染SARS-CoV-2，因?yàn)槲鼰熣叻谓M織樣本中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的表達(dá)水平更高。

1.2 SARS-CoV-2感染引起肝功能損傷的臨床特征 雖然此次 COVID-19以呼吸道癥狀首發(fā)者占絕大多數(shù)，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)部分患者以消化道癥狀為首發(fā)，不少患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)的損傷[14-15]。Wang等[11]分析了中國(guó)138例確診COVID-19病例，其中消化道癥狀首發(fā)患者占10.12%。重癥監(jiān)護(hù)室患者肝功能明顯異常：ALT 35 U/L，AST 52 U/L，乳酸脫氫酶435 U/L。一項(xiàng)大樣本研究[4]發(fā)現(xiàn)，在危重患者中39.4%出現(xiàn)ALT升高，13.3%出現(xiàn)TBil升高，59.6%出現(xiàn)D-D二聚體升高。Huang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在重癥監(jiān)護(hù)室的13例患者中，有8例患者(62%)的AST升高，而在28例不需要重癥監(jiān)護(hù)室護(hù)理的患者中，有7例患者(25%)的AST升高。此外，在一項(xiàng)包括1099例患者的大隊(duì)列研究[3]中，重癥患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平高于非重癥患者。同時(shí)，在另一項(xiàng)研究[17]中，8例在亞臨床期(即癥狀發(fā)作前)CT確診為COVID-19的患者AST異常發(fā)生率明顯低于癥狀發(fā)作后的患者。因此，肝損傷在嚴(yán)重病例中比在輕度COVID-19病例中更為普遍[18]。此外，Lu等[19]在Lancet 發(fā)表文章表示，SARS-CoV-2通過眼睛的傳播途徑被忽略。Xia等[20]也在1例結(jié)膜炎患者的眼淚和結(jié)膜分泌物樣本中檢出SARS-CoV-2核酸，提示可能存在眼部傳染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)，但需大量研究來(lái)驗(yàn)證這一推測(cè)。JAMA在線發(fā)表研究[21]指出，4例感染醫(yī)護(hù)人員治愈后，再次出現(xiàn)咽拭子核酸結(jié)果復(fù)陽(yáng)，但均未出現(xiàn)臨床癥狀，胸部CT較前無(wú)明顯改變，截至目前也未發(fā)現(xiàn)再傳染人的現(xiàn)象，核酸復(fù)陽(yáng)，不等于復(fù)發(fā)或二次感染。香港特區(qū)政府漁農(nóng)自然護(hù)理署發(fā)言人發(fā)布消息[22]稱，1例新型冠狀病毒肺炎確診者家中的狗對(duì)有關(guān)病毒測(cè)試呈弱陽(yáng)性反應(yīng)，但暫時(shí)沒有數(shù)據(jù)證明寵物會(huì)感染而發(fā)病或傳播新型冠狀病毒肺炎。

2 SARS-CoV-2致肝損傷的可能機(jī)制

2.1 ACE2表達(dá)引起肝損傷 ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)重要的組成部分。通過對(duì)SARS-CoV受體進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10～50年的結(jié)構(gòu)研究，確定了SARS-CoV尖峰蛋白與其宿主受體ACE2之間的相互作用，ACE2介導(dǎo)SARS-CoV在人與人之間傳播[23]。石正麗團(tuán)隊(duì)研究[24]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與SARS-CoV具有79.5%的同源性，其受體都是ACE2。SARS-CoV-2可結(jié)合人類、蝙蝠、果子貍和豬來(lái)源的ACE2受體，不能感染不含ACE2的細(xì)胞；同時(shí)還證實(shí)SARS-CoV-2不能結(jié)合冠狀病毒的其他常用受體。以上研究通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了ACE2是SARS-CoV-2的受體，從分子水平揭示了SARS-CoV-2與SARS-CoV使用相同受體ACE2進(jìn)入細(xì)胞。據(jù)報(bào)道[25-26]，60%以上的SARS患者存在肝功能損傷，而MERS-CoV感染的患者也被報(bào)道存在肝功能損傷。這意味著感染此類冠狀病毒可能會(huì)導(dǎo)致患者肝功能受損。Chai等[27]在線發(fā)表了SARS-CoV-2感染后，膽管細(xì)胞中特異性ACE2表達(dá)可導(dǎo)致肝損傷的研究，該研究使用兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)對(duì)健康肝臟組織特異性表達(dá)ACE2的細(xì)胞類型進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞高特異性表達(dá)SARS-CoV-2受體ACE2，而肝細(xì)胞則表達(dá)很低。COVID-19患者的肝損傷可能不是病毒直接感染肝細(xì)胞引起的，而可能是病毒直接與ACE2陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致膽管功能障礙，進(jìn)而引起肝功能的異常。與此類似，SARS-CoV-2還可通過ACE2受體與腎細(xì)胞、睪丸細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致腎臟、睪丸損傷，影響男性生育能力[28]。

2.2 炎癥風(fēng)暴引起肝損傷 SARS-CoV感染者的廣泛肺損傷與高初始病毒滴度[29]、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加、血清促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平升高有關(guān)[30]。因此，SARS-CoV感染者的臨床惡化可能是由病毒直接誘導(dǎo)的高細(xì)胞因子血癥或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”誘導(dǎo)的免疫病理共同作用的結(jié)果。對(duì)SARS-CoV感染過程中細(xì)胞因子/趨化因子譜變化的研究[31]表明，循環(huán)細(xì)胞因子(如TNFα、CXCL-10、IL-6和IL-8)水平的升高可能是SARS-CoV感染預(yù)后不良的原因之一。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，MERS-CoV能夠感染多種人類免疫細(xì)胞，包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的MERS-CoV感染可導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子和趨化因子(如TNFα、IL-6、CXCL-10、CCL-2、CCL-3、CCL-5和IL-8)的大量持續(xù)產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子促發(fā)炎癥引起免疫反應(yīng)被認(rèn)為是呼吸道以及其他組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)造成損傷的主要原因[34]。對(duì)于COVID-19患者而言，大量免疫細(xì)胞被激活，分泌過量細(xì)胞因子、趨化因子，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，可能與疾病嚴(yán)重程度及患者死亡密切相關(guān)。許多新型冠狀病毒肺炎患者早期發(fā)病并不非常兇險(xiǎn)，但后期突然會(huì)出現(xiàn)病情加速，患者很快進(jìn)入一個(gè)多器官功能衰竭的狀態(tài)，不但導(dǎo)致肺的損傷，還可能會(huì)引起肝臟、腎臟、心肌等器官的損傷，這就是炎癥風(fēng)暴。

2.3 微循環(huán)障礙引起肝損傷 新型冠狀病毒肺炎患者因出現(xiàn)廣泛肺部炎癥，氧合能力下降，導(dǎo)致組織處于缺氧狀態(tài)，乳酸代謝增加，影響酸堿平衡，加重內(nèi)環(huán)境紊亂[35]。此外，部分新型冠狀病毒肺炎患者在治療中出現(xiàn)心肌損傷：由于肺部炎癥實(shí)變，心臟前負(fù)荷增加，若患者合并心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病、高齡等因素，心功能代償能力差，且合并炎癥因子風(fēng)暴，可出現(xiàn)心肌損傷，甚至急性爆發(fā)性心肌炎。上述病理生理改變可導(dǎo)致回心血流受阻，引起門靜脈系統(tǒng)壓力增高，肝竇淤血，從而加重肝細(xì)胞缺血缺氧，影響有毒代謝物排出，進(jìn)一步加重肝功能損傷。同時(shí)研究[36]發(fā)現(xiàn)，在肝移植標(biāo)本、肝缺血缺氧的體內(nèi)與體外模型中都可見缺血缺氧導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。一項(xiàng)針對(duì)COVID-19患者的肝活組織檢查結(jié)果顯示中度的微血管脂肪樣變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥，推測(cè)可能與肝臟微循環(huán)缺血、缺氧有關(guān)，提示肝臟病變可能與SARS-CoV-2 感染或藥物性肝損傷相關(guān)，但需要?jiǎng)討B(tài)觀察患者肝功能并進(jìn)行深入的肝臟分子病理學(xué)研究[37]。

此外藥物性肝損傷亦值得關(guān)注。國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版 修正版)》[38]明確指出，新型冠狀病毒肺炎目前沒有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法，可以試用IFNα、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等抗病毒藥治療。而在這3種藥物中，IFNα禁用于嚴(yán)重肝功能異常、伴有晚期失代償性肝病或肝硬化的肝炎患者；肝功能異常者慎用利巴韋林，長(zhǎng)期或大劑量服用利巴韋林對(duì)肝功能有不良反應(yīng)；洛匹那韋/利托那韋相關(guān)的肝功能損傷，是診療方案明確提醒臨床醫(yī)師需要注意。同時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚、青霉素類抗生素、抗真菌藥物、抗結(jié)核藥物等有明確的肝損傷作用。中草藥也可以導(dǎo)致肝損傷[39]。面對(duì)新型冠狀病毒肺炎這種危重情況，多藥聯(lián)合或者疊加應(yīng)用在所難免，有的重癥患者可能是大包圍用藥，由此引起的肝臟疾病可能存在而未引起重視，因此，治療新型冠狀病毒肺炎患者的同時(shí)要重視藥物引起的肝損傷，尤其對(duì)于合并基礎(chǔ)肝病的患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。

3 肝損傷的綜合管理方案

目前尚無(wú)SARS-CoV-2感染的有效治療。如何有效改善患者臨床癥狀，降低患者機(jī)體損傷是重要的對(duì)癥治療方式。對(duì)于藥物性肝損傷患者，及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最重要的處理措施，同時(shí)酌情予保肝藥治療。有高氨血癥和肝功能不全的患者，優(yōu)先選擇或聯(lián)合使用門冬氨酸鳥氨酸等藥物保護(hù)肝細(xì)胞和防治肝性腦病。及時(shí)通過吸氧或機(jī)械通氣糾正低氧血癥，血液凈化治療細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征和維持有效血容量對(duì)于防治繼發(fā)性肝損傷至關(guān)重要，下面著重介紹對(duì)于SARS-CoV-2感染引起肝功能異常可能有效的治療方案。

3.1 ACE2受體的潛在治療方法 SARS-CoV-2與SRAS-Cov具有相同的ACE2受體。ACE2高表達(dá)于人體的肺組織、胃腸道、肝臟以及體內(nèi)廣泛分布的血管內(nèi)皮細(xì)胞和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞[40]。高表達(dá)ACE2 的器官都有可能是SARS-CoV-2的靶器官。研究[41]結(jié)果顯示，感染 SARS的患者除出現(xiàn)肺的廣泛實(shí)變，還出現(xiàn)全身性血管炎以及肝臟、心臟、腎臟和腎上腺等各種器官的炎癥。激活A(yù)CE2/Ang (1-7)/Mas信號(hào)通路或者抑制ACE/Ang II/AT1R通路可能是治療新型冠狀病毒肺炎的重要途徑。針對(duì)SARS-CoV-2感染者，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓的情況下可以考慮應(yīng)用ACEI及AT1R 抑制劑，減輕全身炎癥反應(yīng)，降低患者病死率[42]。此外，Chen等[43]研究證明甘草酸可以與ACE2結(jié)合，表明甘草酸制劑在抑制SARS-CoV-2方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。而甘草酸制劑正是當(dāng)前肝病領(lǐng)域中用于抗炎類保肝治療的一線藥物之一，臨床使用非常廣泛。在我國(guó)《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》和《藥物性肝損傷診治指南》中，甘草酸制劑作為藥物性肝損傷的治療藥物，被納入其中。尤其是異甘草酸鎂，于2014年獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于急性藥物性肝損傷，也是近年來(lái)全球首個(gè)獲批急性藥物性肝損傷適應(yīng)證的藥物。

3.2 肝損傷一般治療 在日常護(hù)理患者時(shí)實(shí)行有針對(duì)性的措施，如保持口腔清潔預(yù)防真菌及細(xì)菌感染；口服乳果糖或微生態(tài)制劑保持大便通暢；有創(chuàng)或微創(chuàng)操作嚴(yán)格消毒；昏迷患者保持呼吸道通暢，順位排痰。糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的免疫抑制功能和抗炎作用，因而在理論上能有效阻止肝損傷的發(fā)生、發(fā)展。但長(zhǎng)期、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素容易誘發(fā)消化道出血、繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染，使新型冠狀病毒肺炎感染更嚴(yán)重，進(jìn)一步損傷肝臟，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 肝衰竭的治療 目前，針對(duì)肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效的藥物和手段，指南[44-45]強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施，并積極防治肝性腦病、腦水腫等并發(fā)癥。肝衰竭診斷明確后，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估病情、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)及治療。包括絕對(duì)臥床休息，高糖低脂、低蛋白飲食，適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，預(yù)防水、電解質(zhì)紊亂等一般治療。應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝抗炎措施對(duì)癥治療。積極尋找病因，去除誘因，針對(duì)不同病因治療。必要時(shí)非生物型人工肝支持治療。

4 總結(jié)與展望

當(dāng)前需要密切關(guān)注新型冠狀病毒肺炎患者是否合并肝臟基礎(chǔ)疾病，治療期間除了密切監(jiān)測(cè)呼吸系統(tǒng)病情變化外，還需監(jiān)測(cè)心臟、腎臟、肝臟等臟器受累情況。一旦發(fā)現(xiàn)有肝功能異常，警惕肝功能進(jìn)一步衰竭的可能。積極尋找并去除可能的誘因，及時(shí)評(píng)估肝損傷程度、明確有無(wú)肝衰竭跡象，并及時(shí)給予甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝抗炎藥物治療。此外，還需采取相關(guān)措施確保腸道微生態(tài)平衡和預(yù)防細(xì)菌感染，并嚴(yán)格控制激素的應(yīng)用指征和使用劑量。