周小雪，孫海瑞，郝曉艷，阮燕萍，張燁，何怡華

1 病例

病例1，孕婦28歲，孕1產(chǎn)0，孕31周，自然受孕，無(wú)孕期不良因素。唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)。因產(chǎn)科超聲篩畸發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈弓縮窄轉(zhuǎn)診到我中心進(jìn)行胎兒心臟超聲檢查。胎兒超聲心動(dòng)圖所見：主動(dòng)脈瓣回聲增強(qiáng)，開放略減低；主動(dòng)脈橫弓內(nèi)徑4.1 mm，峽部?jī)?nèi)徑約2 mm，略小于左鎖骨下動(dòng)脈；動(dòng)脈導(dǎo)管增粗。頻譜多普勒示：主動(dòng)脈瓣上流速較肺動(dòng)脈瓣上流速增高約97 cm/s；主動(dòng)脈弓峽部舒張期流速增快約29 cm/s。胎兒超聲心動(dòng)圖示：主動(dòng)脈縮窄并主動(dòng)脈瓣狹窄可能，動(dòng)脈導(dǎo)管增粗。

病例2，孕婦27歲，孕3產(chǎn)2，孕周24周0天，自然受孕，無(wú)孕期不良因素，染色體檢查情況未知。胎兒超聲心動(dòng)圖所見：僅探及一個(gè)心房和一個(gè)心室及一組房室瓣啟閉，主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈從單心室平行發(fā)出，主動(dòng)脈較肺動(dòng)脈明顯細(xì)小，以主動(dòng)脈弓和峽部為著，主動(dòng)脈瓣環(huán)徑2.3 mm，升主動(dòng)脈內(nèi)徑2.6 mm，主動(dòng)脈弓內(nèi)徑1.4 mm，主動(dòng)脈峽部?jī)?nèi)徑0.7 mm。胎兒超聲心動(dòng)圖示：?jiǎn)涡姆?，單心室；升主?dòng)脈及主動(dòng)脈弓發(fā)育不良。

病例3，孕婦26歲，孕1產(chǎn)0，孕周26周3天，自然受孕，無(wú)孕期不良因素，唐氏篩查結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)。胎兒超聲心動(dòng)圖所見：二尖瓣環(huán)處見一膜性結(jié)構(gòu)，未見明顯啟閉運(yùn)動(dòng)，主動(dòng)脈內(nèi)徑小，主動(dòng)脈瓣環(huán)徑1.9 mm，升主動(dòng)脈內(nèi)徑1.9 mm，主動(dòng)脈峽部?jī)?nèi)徑1.4 mm，主動(dòng)脈瓣葉顯示不清，未見瓣葉啟閉運(yùn)動(dòng)。彩色多普勒血流示：二尖瓣及主動(dòng)脈瓣未見明顯血流通過(guò)，卵圓孔血流受限（左向右），主動(dòng)脈弓內(nèi)見血流逆灌。胎兒超聲心動(dòng)圖示：左心發(fā)育不良綜合征，主動(dòng)脈弓縮窄。

上述3例孕婦及家屬均選擇終止妊娠，其中第1和第2例家屬同意行尸檢并簽署尸檢知情同意單。尸檢結(jié)果：病例1胎兒主動(dòng)脈弓縮窄，主動(dòng)脈弓畸形血管分支。病例2：尸檢發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣及二尖瓣閉鎖，左心室狹小，升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓狹窄，卵圓孔呈閉合狀態(tài)，左心耳極小，尸檢結(jié)果為左心發(fā)育不良綜合征。對(duì)于病例1，超聲漏診主動(dòng)脈弓畸形血管分支，對(duì)于病例2，超聲誤診為單心房、單心室。

此3例家屬簽署胎兒心臟基因檢測(cè)知情同意書，同意通過(guò)臍帶等生物標(biāo)本進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)。采用拷貝數(shù)變異測(cè)序（CNV-Seq）和全外顯子測(cè)序（WES）檢測(cè)，以檢測(cè)非整倍體，拷貝數(shù)異常及單基因變異，具體流程見文獻(xiàn)[1]。遺傳學(xué)結(jié)果：病例1 CNV-Seq結(jié)果示：胎兒11q23.3-q25區(qū)域存在約13.75Mb的缺失，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在19q13.43區(qū)域約2.77Mb的重復(fù)，根據(jù)其11q23.3-q25缺失區(qū)域，最終診斷為Jacobsen綜合征（表1，圖1）；病例2 CNV-Seq結(jié)果示：胎兒11q24.2-q24.3區(qū)域存在約11.55 Mb的缺失，并以此診斷為Jacobsen綜合征（表1）；病例3 CNV-Seq結(jié)果示：胎兒11q24.2- q25區(qū)域存在約8.2Mb缺失，同時(shí)在7p22.3區(qū)段存在約2.5Mb的重復(fù)，根據(jù)其11q24.2-q25缺失區(qū)域診斷為Jacobsen綜合征（表1）。

2 討論

2.1 Jacobsen綜合征發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn) Jacobsen綜合征（JBS）由Jacobsen于1973年首次報(bào)道[2]。致病原因?yàn)?1號(hào)染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)段5～20Mb缺失，以末端缺失為主，關(guān)鍵區(qū)域?yàn)閝23-qter[3]。JBS可單獨(dú)發(fā)生，也可合并其他染色體異常。本組案例的2例（病例1和病例3）分別合并19號(hào)和7號(hào)染色體末端重復(fù)，提示其來(lái)源可能是父母一方平衡易位造成胎兒異常，但兩例父母均未再做相關(guān)檢查。

本病最常見的臨床特征包括出生前和出生后的身體生長(zhǎng)遲緩、精神運(yùn)動(dòng)遲緩和特征性面部畸形（顱骨畸形、上瞼下垂、寬鼻橋、短鼻、耳低置、旋轉(zhuǎn)耳等）[4]；血小板功能異常、血小板減少或全血細(xì)胞減少通常在出生時(shí)出現(xiàn)；另外患者可有心臟、腎臟、胃腸道、生殖器、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼的畸形；眼部、聽力、免疫學(xué)和激素問(wèn)題也可能存在。幾乎所有患兒都有面容異常，56%的患兒有先天性心臟病，其中最常見為室間隔缺損和左室流出道梗阻畸形（主動(dòng)脈瓣或二尖瓣異常，shone綜合征，左心發(fā)育不良綜合征等）[5]；97%的患兒有腦發(fā)育遲緩[4,6]；94%的患兒出現(xiàn)血小板數(shù)目減少或功能減低。本研究中3例患兒均為左室流出道畸形，于產(chǎn)前均行終止妊娠，未能獲得產(chǎn)后患兒面部、神經(jīng)系統(tǒng)等心外異常的資料。研究顯示不同臨床表型與缺失的基因類型及缺失片段大小有關(guān)。其中，Krasner等[7]對(duì)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，BARX2基因?yàn)閷?dǎo)致特殊面容的候選基因，但在無(wú)BARX2基因異常的患兒中也有類似面部畸形；11q末端的ETS1基因可能是導(dǎo)致先天性心臟病的關(guān)鍵基因[8-10]；Grossfeld等[11]認(rèn)為B3GAT1基因是智力障礙的重要候選基因。本病死亡最常見的原因是先天性心臟病和出血[11]，有關(guān)報(bào)道顯示已出生兒童中95%的死亡患兒有先天性心臟病[5]。

表1 3例胎兒遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果及超聲表現(xiàn)

圖1 病例1JBS患兒的微陣列分析圖

2.2 Jacobsen綜合征的產(chǎn)前診斷 目前關(guān)于JBS的產(chǎn)前診斷報(bào)道較少，胎兒心血管系統(tǒng)異常是常見臨床表現(xiàn)，且多為嚴(yán)重的心臟異常，Chen等總結(jié)產(chǎn)前診斷為JBS的14例胎兒中，2例左室發(fā)育不良，2例左心發(fā)育不良綜合征[12]；陳武斌等[13]研究4例診斷為JBS胎兒的心臟發(fā)育異常中，1例為單心室，1例為主動(dòng)脈狹窄，1例為主動(dòng)脈弓縮窄，1例為左心發(fā)育不良綜合征。本研究中，1例為主動(dòng)脈縮窄，1例超聲診斷為單心房、單心室并升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓發(fā)育不良，但尸檢證實(shí)為左心發(fā)育不良綜合征，1例為左心發(fā)育不良綜合征，為胎兒期診斷JBS中常見心臟異常的臨床表型。由于左心發(fā)育不良綜合征為致死性心臟異常，多出生后不久死亡，且室間隔缺損不能再胎兒期100%排除，所以以往報(bào)道兒童的先天性心臟病中室間隔缺損較胎兒期常見[2,5]。

2.3 Jacobsen 綜合征心血管異常的治療與遺傳學(xué)咨詢 由于JBS心血管異常程度不等，治療方式存在差異。JBS中先天性心臟病類型主要為室間隔缺損和左室流出道梗阻性疾病，絕大多數(shù)需手術(shù)治療，因此對(duì)于JBS患者行早期診斷，特別是對(duì)于缺失區(qū)段較大的患者能夠進(jìn)行產(chǎn)前診斷，可避免嚴(yán)重先天性缺陷患兒出生。由于94%的JBS患者出現(xiàn)血小板減少性紫癜或血小板功能失調(diào)，因此術(shù)前血小板檢查及術(shù)中、術(shù)后護(hù)理至關(guān)重要。在JBS患兒中大部分染色體畸變?yōu)樾掳l(fā)[6]，但也有報(bào)道父親或母親遺傳學(xué)檢測(cè)診斷為JBS，其子代也診斷為JBS患兒[2,14]。故有JBS高危家族史的家庭，若再次妊娠，應(yīng)盡早行遺傳學(xué)檢測(cè)；無(wú)高危家族史家庭，若出現(xiàn)左室流出道梗阻性疾病時(shí)應(yīng)行遺傳學(xué)檢測(cè)排除JBS等染色體疾病[15]。