基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA復(fù)方制劑IDegLira的降糖機制與臨床實踐探討

洪天配

北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100191

當(dāng)前，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的代謝控制仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。在中國，T2DM患者的血糖達(dá)標(biāo)率僅為49.4%［1］?？诜堤撬幹委熓浅Ｓ玫钠鹗挤桨?，但隨著糖尿病的病程進(jìn)展，口服降糖藥物通常不能達(dá)到持久的血糖控制［2］。理想的糖尿病治療方案應(yīng)該在有效降低血糖水平的基礎(chǔ)上，盡可能減少體重增加和低血糖風(fēng)險，不良反應(yīng)少。新型降糖藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床使用經(jīng)驗的積累，為T2DM患者的治療提供了新選擇。2020年美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)推薦，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，T2DM患者使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin A1c，HbA1c）較個體化目標(biāo)值≥1.5%～2.0%］時，需考慮早期聯(lián)合治療［3］。此時藥物的選擇除考慮合并疾病外，還要考慮其低血糖風(fēng)險、對體重的影響及治療花費。

1 基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療的降糖機制

基礎(chǔ)胰島素與胰高糖素樣肽 -1 受體激動劑（Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists，GLP-1RA）的降糖機制互補，為聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)?；A(chǔ)胰島素通過補充外源性的基礎(chǔ)胰島素，抑制肝臟糖原分解和糖異生作用而減少肝糖輸出，增加骨骼肌的葡萄糖攝取，有效控制空腹血糖［4］。GLP-1RA通過與GLP-1受體結(jié)合而發(fā)揮作用，目前已知GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織，除了胰腺外，還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，故具有多效性作用［5］。GLP-1RA通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體的作用，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素［6］。GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式降低血糖，單獨使用不增加低血糖風(fēng)險［5］。此外，GLP-1RA還具有減輕體重、降低血壓、改善血脂異常等作用［5］。心血管結(jié)局研究顯示，部分GLP-1RA還具有心血管保護(hù)作用，其中利拉魯肽可為T2DM合并心血管疾病或心血管風(fēng)險高危的患者帶來明確的心血管獲益［7］。

臨床研究證實，基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療可為T2DM患者帶來更多的獲益?；A(chǔ)胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療可進(jìn)一步優(yōu)化血糖控制，減少基礎(chǔ)胰島素的用量，并且對抗胰島素所致的體重增加［8,9］。一項納入15個臨床試驗的meta分析［8］顯示，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合其他降糖藥物治療相比，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療可顯著降低T2DM患者HbA1c水平，患者血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c≤7.0%）的可能性更高（RR=1.92；95%CI1.43～2.56），且不增加體重和低血糖事件；與基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案相比，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療可使T2DM患者HbA1c水平平均降低0.1%，低血糖風(fēng)險減少33%，體重減輕5.66 kg。另一項納入13個臨床試驗的meta分析［9］顯示，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療（含固定復(fù)方制劑）與基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案相比，兩者降低HbA1c水平療效相似（Δ=-0.06%，P=0.13），但基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療具有顯著的體重減輕優(yōu)勢（Δ=-3.72 kg，P＜0.001）、低血糖事件發(fā)生率更低（RR=0.46，P＜0.001），且胰島素使用劑量更?。≒＜0.001）。2020年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)推薦，對于基礎(chǔ)胰島素治療空腹血糖已達(dá)標(biāo)，但HbA1c水平仍未達(dá)標(biāo)，或者基礎(chǔ)胰島素劑量超過0.5 IU/（kg·d）者，可考慮聯(lián)合GLP-1RA治療。

基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療的降糖作用機制互補，并且臨床試驗也證實兩者聯(lián)合治療的療效和安全性更佳。然而，兩者皆為注射制劑，治療方案的復(fù)雜性增高可能降低患者的依從性。已有研究顯示，即使在發(fā)達(dá)國家，慢性病患者藥物治療的依從性也僅為50%，且治療方案復(fù)雜是影響治療依從性的一個重要因素［10］。因此，2020年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)推薦，起始基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療時，可考慮使用固定比例的復(fù)方制劑。

2 德谷胰島素/利拉魯肽復(fù)方制劑的療效與安全性

2015年1月，德谷胰島素/利拉魯肽復(fù)方制劑（IDegLira）在瑞士最先上市。2017年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)IDegLira在美國上市。IDegLira是全球首個上市的基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA的復(fù)方制劑，它包含德谷胰島素（100 IU/mL）和利拉魯肽（3.6 mg/mL），注射裝置為3 mL預(yù)填充筆。1劑量單位（Dose Step）包含1 IU德谷胰島素和0.036 mg利拉魯肽，每日最大劑量為50劑量單位（50 IU德谷胰島素和1.8 mg利拉魯肽），每日注射1次，不受進(jìn)餐時間影響，可在一天中任意時間注射，但最好在每天同一時間注射［11］。

重要的是，德谷胰島素和利拉魯肽獨特且穩(wěn)定的分子特性使得它們既可以作為復(fù)方制劑，又可以同時保持兩種成分各自的藥理特性。一項在24位健康個體中進(jìn)行的單劑量、隨機、四階段、自身交叉臨床試驗比較了注射IDegLira與單獨注射德谷胰島素或利拉魯肽的藥代動力學(xué)特征。結(jié)果顯示，注射IDegLira時，其德谷胰島素成分和利拉魯肽成分的藥代動力學(xué)特征與單獨注射德谷胰島素或利拉魯肽時相似［12］。在T2DM患者中進(jìn)行的IDegLira藥效學(xué)研究顯示，在全部劑量范圍內(nèi)，注射IDegLira降低HbA1c水平顯著大于單獨注射德谷胰島素或利拉魯肽，證實其德谷胰島素成分和利拉魯肽成分均貢獻(xiàn)了相應(yīng)的降糖作用［12］。上述結(jié)果提示，無論是健康受試者還是T2DM患者，在全劑量范圍內(nèi)，IDegLira中的德谷胰島素和利拉魯肽兩種成分的藥物吸收、代謝均不會互相影響，各自的藥代動力學(xué)特征保持不變。此外，使用一種裝置同時注射兩種藥物將有助于簡化患者的治療方案。

DUAL系列研究［13-18］顯示，IDegLira能夠有效降低血糖，使更多患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，空腹和餐后血糖控制明顯改善，低血糖風(fēng)險降低，且有體重獲益，還可減少胰島素劑量。此外，總體安全性良好，胃腸道不良反應(yīng)一般隨著治療時間的延長而逐漸被耐受。

DUAL Ⅰ［13］研究1 663例二甲雙胍±吡格列酮血糖控制不佳的T2DM患者，按2∶1∶1的比例隨機分為IDegLira組、德谷胰島素組及利拉魯肽組。受試者平均年齡為55歲，基線HbA1c水平為8.3%，體重指數(shù)（Body mass index，BMI）為31.2 kg/m2。結(jié)果顯示，治療26周后，IDegLira組HbA1c降低幅度顯著大于德谷胰島素組（-1.9%vs-1.4%，P＜0.000 1）和利拉魯肽組（1.9%vs1.3%，P＜0.000 1）；IDegLira組、德谷胰島素組及利拉魯肽組確證性低血糖事件分別為1.8、2.6及0.2次/患者年，IDegLira組確證性低血糖發(fā)生率顯著低于德谷胰島素組（P＜0.002 3）；與基線相比，IDegLira組、德谷胰島素組及利拉魯肽組患者的平均體重變化分別為-0.5 kg、+1.6 kg及-3.0 kg，且IDegLira組與德谷胰島素組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；IDegLira總體耐受性良好，發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者百分比少于利拉魯肽組（惡心8.8%vs19.7%）。DUAL Ⅰ延長期研究［14］顯示，治療52周后，仍可見相似的結(jié)果。上述結(jié)果提示，IDegLira兼具了德谷胰島素和利拉魯肽的臨床優(yōu)勢，與德谷胰島素組相比，IDegLira能更大幅度降低HbA1c水平，低血糖發(fā)生風(fēng)險明顯更低，且有體重獲益；與利拉魯肽組相比，IDegLira能更大幅度降低HbA1c水平，且胃腸道不良事件的發(fā)生率更低。52周的延長期研究數(shù)據(jù)為IDegLira的持久降糖和長期安全性提供了進(jìn)一步的支持。

DUAL Ⅲ［15］研究438例接受最大劑量GLP-1RA（利拉魯肽每日一次或艾塞那肽每日兩次）+二甲雙胍±吡格列酮±磺脲類藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者，按2∶1隨機分為IDegLira治療組和GLP-1RA維持原治療組。結(jié)果顯示，治療26周后，與GLP-1RA維持原治療相比，IDegLira組能夠更好地改善血糖控制，HbA1c水平的估計治療差異（Estimated Treatment Differences，ETD）為-0.94%（P＜0.001），達(dá)到HbA1c＜7%的患者比例更高（75%vs36%），空腹血糖和9點自我監(jiān)測血糖水平顯著改善。上述結(jié)果提示，與GLP-1RA維持原治療相比，IDegLira治療能夠帶來更好的血糖控制，可作為GLP-1RA血糖控制不佳患者有效的強化治療方案。

DUAL Ⅴ［16］研究557例甘精胰島素（20～50 IU）+二甲雙胍（≥1 500 mg/d）治療血糖控制不佳的T2DM患者，基線HbA1c水平為7%～10%，BMI≤40 kg/m2。受試者按1∶1隨機分為IDegLira組和甘精胰島素增加劑量（未設(shè)定劑量上限）組。結(jié)果顯示，治療26周后，與甘精胰島素增加劑量組相比，IDegLira組HbA1c降低幅度更大（-1.81%vs-1.13%，P＜0.001），達(dá)到優(yōu)效性檢驗水平；IDegLira組確證性低血糖事件更少（2.23vs5.05次/患者年，P＜0.001）；IDegLira組體重減輕1.4 kg，而甘精胰島素增加劑量組體重則增加1.8 kg，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；IDegLira組平均每日劑量最終達(dá)到41劑量單位，甘精胰島素增加劑量組最終達(dá)到66 IU，兩組間胰島素劑量的ETD為-25.47 IU，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。兩組總體和嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率相似。上述結(jié)果提示，與甘精胰島素增加劑量組相比，IDegLira組可獲得更好的HbA1c控制水平，同時低血糖風(fēng)險更低，胰島素用量更少，還具有體重減輕優(yōu)勢。

DUAL Ⅶ［17］研究506例經(jīng)甘精胰島素（20～50 IU/d）+二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM患者，按1∶1隨機分為IDegLira治療組和基礎(chǔ)-餐時胰島素組。結(jié)果顯示，治療26周后，IDegLira組降低HbA1c水平的能力非劣效于基礎(chǔ)-餐時胰島素組（P＜0.000 1）；與基礎(chǔ)-餐時胰島素相比，IDegLira組嚴(yán)重低血糖或確證的癥狀性低血糖的發(fā)生率降低89%；IDegLira組患者的平均體重顯著下降，而基礎(chǔ)-餐時胰島素組患者的平均體重則顯著增加；研究結(jié)束時，IDegLira組和基礎(chǔ)-餐時胰島素組每日胰島素平均劑量分別為40 IU和84 IU，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）；此外，基礎(chǔ)-餐時胰島素治療需要每日4次注射，而IDegLira治療則僅需每日一次注射。上述研究提示，IDegLira可作為替換基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案的一種選擇，不僅安全性良好，而且容易被患者接受。

除了降糖療效、低血糖及體重變化外，心血管安全也是降糖治療中不容重視的問題。DEVOTE［19］研究證實了德谷胰島素的心血管安全性，其主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的發(fā)生率非劣于甘精胰島素，風(fēng)險比為0.91 （95%CI0.78～1.06）。LEADER［7］研究顯示，在心血管事件高風(fēng)險的T2DM患者中，與安慰劑相比，利拉魯肽具有明確的心血管獲益，可使MACE發(fā)生風(fēng)險降低13%。由德谷胰島素和利拉魯肽組成的復(fù)方制劑IDegLira的心血管安全性又如何呢？DUAL系列研究的事后分析［20］顯示，與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時胰島素治療相比，T2DM患者使用IDegLira治療26周后可顯著改善心血管風(fēng)險標(biāo)志物，其中包括HbA1c、體重、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、游離脂肪酸及腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）的水平。

3 總結(jié)

IDegLira作為固定比例的復(fù)方制劑，其成分德谷胰島素和利拉魯肽保留了各自的藥代動力學(xué)特征和降糖療效。每日一次注射，且劑量可調(diào)，不受進(jìn)餐時間限制，大大簡化了治療方案。在DUAL系列研究中，IDegLira具有有效、持久的降糖作用，低血糖風(fēng)險小，且有體重獲益，同時還具有良好的安全性和耐受性。因此，IDegLira為T2DM患者的降糖治療提供了一種安全、有效、簡便的新選擇。