細(xì)胞因子與炎癥免疫疾病的研究進(jìn)展

張林麗，王 艷，劉 莉

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理評(píng)價(jià)研究中心，上海 200040；上海市生物物質(zhì)成藥性評(píng)價(jià)專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，上海 200437；上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200437

細(xì)胞因子是一種廣泛存在的小蛋白質(zhì)，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用。細(xì)胞因子屬于肽類，不能穿過(guò)脂質(zhì)雙層進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，需要與受體結(jié)合后才能將信號(hào)從細(xì)胞膜傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)。細(xì)胞因子由免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞，以及內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和各種基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。根據(jù)生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，可以將細(xì)胞因子分為趨化因子、干擾素、白細(xì)胞介素、淋巴因子和腫瘤壞死因子等。

在生理?xiàng)l件下，炎癥是一種自限性過(guò)程，通過(guò)免疫細(xì)胞與其細(xì)胞因子環(huán)境之間的微妙相互作用來(lái)恢復(fù)體內(nèi)平衡。當(dāng)免疫耐受性被破壞時(shí)，疾病靶組織中細(xì)胞因子平衡喪失，免疫細(xì)胞失衡，局部環(huán)境轉(zhuǎn)成促炎狀態(tài)，導(dǎo)致組織損傷。由于慢性炎癥的“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”驅(qū)動(dòng)了自身免疫性疾病的進(jìn)展，并與疾病易感性相關(guān)。從臨床到實(shí)驗(yàn)室的試驗(yàn)表明，疾病中存在細(xì)胞因子分級(jí)框架驅(qū)動(dòng)慢性炎性疾病，不再是同分子誘發(fā)疾病模式。而從實(shí)驗(yàn)室到臨床研究揭示了某一細(xì)胞因子可能在多種炎癥疾病中的作用，如何在臨床上取得成功將需要了解每種炎性疾病的致病途徑和免疫組織環(huán)境[1]。通過(guò)現(xiàn)代分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)等學(xué)科與技術(shù)方法，探討細(xì)胞因子和炎癥免疫疾病的關(guān)系，為疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。

1 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子一般分子量較小、生物活性高，主要由免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等）經(jīng)刺激而產(chǎn)生，細(xì)胞因子間可以相互作用形成網(wǎng)絡(luò)，參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖生長(zhǎng)。一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子（TNF），參與效應(yīng)T 細(xì)胞和記憶CD4+T 細(xì)胞應(yīng)答的發(fā)展。B 細(xì)胞細(xì)胞因子如淋巴毒素，對(duì)次級(jí)淋巴器官的發(fā)生、穩(wěn)態(tài)和激活至關(guān)重要，同時(shí)影響著異位三級(jí)淋巴組織發(fā)育[2]。B 細(xì)胞主要通過(guò)IL-10 和IL-35 來(lái)調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)，同時(shí)對(duì)T 輔助細(xì)胞1 和Th17 介導(dǎo)的免疫性疾病，如自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）、系統(tǒng)性免疫疾?。╯ystemic immune disease，SLE）產(chǎn)生影響。

作為免疫調(diào)節(jié)劑，細(xì)胞因子通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。細(xì)胞因子通過(guò)與其受體結(jié)合，產(chǎn)生生物信號(hào)，參與生理進(jìn)程。其中，gp130、βc 和γc 是3 種主要的細(xì)胞因子受體鏈，可以識(shí)別多種不同的細(xì)胞因子并最終組裝成信號(hào)復(fù)合物，產(chǎn)生獨(dú)特的或相似的機(jī)制[3]。根據(jù)細(xì)胞因子受體cDNA 序列及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)特征可分為6 類：I 類細(xì)胞因子受體，Ⅱ類細(xì)胞因子受體，TNF 受體超家族（如TNF 受體、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體CD40、Fas 分子），IL-1 受體，趨化因子受體，酪氨酸激酶受體（receptor protein tyrosine kinase，RPTKs）。I 類細(xì)胞因子家族包括γc-鏈類因子（γ-chain），包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21 和βc-鏈細(xì)胞因子（β-chain）家族，如IL-3、IL-5、GM-CSF 類細(xì)胞因子，以及gp130 鏈因子家族，包括IL-6、IL-12、IL-23、IL-35 等。Ⅱ類細(xì)胞因子家族包括I 型干擾素如IFN-α 和IFN-β，II 型干擾素如IFN-γ 等，Ⅲ型干擾素因子如IL-29、IL-28A、IL-28B、IL-10家族相關(guān)細(xì)胞因子。IL-1家族包含IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-1Rα、IL-36Rα、IL-38、IL-37 共11 個(gè)家族成員。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)約50 種人趨化因子和20 種趨化因子受體。酪氨酸激酶受體家族的許多成員已成為關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，如增殖和分化，細(xì)胞存活和代謝，細(xì)胞遷移和細(xì)胞周期控制。美國(guó)FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了很多由激活的RTK 引起的藥物治療癌癥和其他疾病[4，5]。

2 細(xì)胞因子與炎癥

以圖1 的Th0 細(xì)胞分化為例，在IL-12 刺激下變?yōu)門h1細(xì)胞并表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，IL-4 刺激下變?yōu)門h2 細(xì)胞并表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子GATA-3。Th17 分化的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor，TGF-β）和IL-6。T 細(xì)胞分化后又表達(dá)特定的細(xì)胞因子，如Th1 分泌IFN-γ，Th2 分泌IL-4，Th17 細(xì)胞產(chǎn)生IL-17家族因子等。細(xì)胞因子在自分泌反饋回路中進(jìn)一步促進(jìn)T 細(xì)胞分化，活化的T 細(xì)胞移出細(xì)胞、淋巴組織，運(yùn)輸?shù)窖装Y部位。以銀屑病為例，這是一種皮膚的慢性炎性疾病，其特征在于表皮增生，皮膚血管生成以及單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。Th1 細(xì)胞因子IFN-γ，IL-2 和IL-18，以及Th17 細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26 和TNF-α 在血清和病變皮膚中過(guò)度表達(dá)。IL-17 在銀屑病發(fā)病機(jī)理中的作用已通過(guò)銀屑病皮膚中IL-6、IL-1β 和IL-23 的表達(dá)增加而進(jìn)一步證實(shí)[6]。

3 細(xì)胞因子與炎癥免疫性疾病

多種細(xì)胞因子構(gòu)成與疾病易感性相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)或“細(xì)胞因子宇宙”，正常時(shí)維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，當(dāng)免疫耐受被破壞時(shí)，細(xì)胞因子平衡喪失，局部靶組織環(huán)境轉(zhuǎn)向促炎狀態(tài)并導(dǎo)致組織損傷，造成系統(tǒng)的免疫性疾病。在細(xì)胞及分子水平上揭示細(xì)胞因子與疾病間的關(guān)系，尤其是對(duì)自身免疫性疾病、腫瘤的發(fā)病機(jī)理的研究，有助于為臨床治療和診斷提供指導(dǎo)依據(jù)。

3.1 細(xì)胞因子綜合征（cytokine release syndrome，CRS）

CRS 是一種全身性炎癥反應(yīng)，可由多種因素觸發(fā)，如感染、自身免疫炎性、醫(yī)源性原因。CRS 的細(xì)胞因子根據(jù)作用可以分為炎癥效應(yīng)因子、炎癥啟動(dòng)因子、炎癥調(diào)節(jié)因子、趨化因子和集落刺激因子[6]。

CRS 炎癥效應(yīng)因子是指引起主要臨床癥狀的細(xì)胞因子，包括INF-γ，能引起發(fā)熱、造血功能減退等；TNF-α 引起發(fā)熱，致精神萎靡等臨床表現(xiàn)；IL-6 引起發(fā)熱，致急性腎損傷和NK 細(xì)胞功能不全等。

CRS 炎癥啟動(dòng)因子是指病毒進(jìn)入機(jī)體后被巨噬細(xì)胞模式識(shí)別，受體識(shí)別后引起炎癥小體（inflammasome）組裝，釋放成熟的IL-1β、IL-18 細(xì)胞因子而啟動(dòng)炎癥。

炎癥調(diào)節(jié)因子主要是指隨著疾病進(jìn)展，促炎因子如IL-2 與抑炎因子如IL-10、IL-4 的相互調(diào)節(jié)與平衡作用。

CRS 集落刺激因子包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），由活化的T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，刺激粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落形成。

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）刺激粒細(xì)胞功能，以及IL-7，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。上述因子分級(jí)引發(fā)、促進(jìn)CRS 進(jìn)程[7]。

致病性人冠狀病毒引起嚴(yán)重肺炎也伴隨大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性因子如IFN-γ、IL-1β、IL-6 和IL-8 升高，趨化因子應(yīng)答升高，從而導(dǎo)致急性肺損傷（acute lung injury，ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[8]。利妥昔單抗和嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（CART）治療的腫瘤患者因免疫受到抑制，也可能出現(xiàn)CRS[9]。

3.2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

RA 是一種系統(tǒng)性免疫相關(guān)的多關(guān)節(jié)炎性疾病，可破壞關(guān)節(jié)，導(dǎo)致身體殘疾。RA 疾病涉及T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及各類細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-15 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）等[10]。在疾病活動(dòng)度較高的患者滑膜及滑膜液中檢測(cè)到天然存在的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（T regulatory cell，Treg），它們起著監(jiān)管功能受損的作用。B 細(xì)胞除產(chǎn)生自身抗體和形成免疫復(fù)合物外，還通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IL-6，IL-10等）和趨化因子促進(jìn)疾病進(jìn)展。B 細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)濾泡DC 和淋巴活化，為T 細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞-B 細(xì)胞相互作用提供調(diào)節(jié)反饋環(huán)[11]。故T 細(xì)胞和B 細(xì)胞信號(hào)通路、通路相關(guān)的細(xì)胞因子是RA 關(guān)節(jié)炎藥物獲批和研發(fā)的熱點(diǎn)。

3.3 哮喘

哮喘是兒童和成人最常見(jiàn)的慢性病之一。哮喘病理表現(xiàn)為氣道狹窄，氣道壁出現(xiàn)慢性炎癥，伴有血漿外滲、水腫及炎性細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的流入。T 細(xì)胞在肺引流淋巴結(jié)中發(fā)展成濾泡輔助性T 細(xì)胞（Tfh），分泌IL-4 到B 細(xì)胞控制免疫球蛋白IgE 合成，IgE 與其受體結(jié)合引發(fā)炎癥反應(yīng)，成為哮喘發(fā)作的重要病理機(jī)制。Th2 細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)哮喘各種關(guān)鍵特征的細(xì)胞因子，如組織嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的IL-5，杯狀細(xì)胞化生有關(guān)的IL-4 和IL-13，以及和支氣管高反應(yīng)性有關(guān)的IL-13，加重哮喘的進(jìn)展。一些關(guān)鍵粘附分子如血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）或細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表達(dá)，促使嗜酸性粒細(xì)胞外滲，加重哮喘的病理進(jìn)程[12]。

此外，哮喘的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）表明，IL-33 的多態(tài)性、IL-33Rα 基因與哮喘發(fā)展的易感性呈正相關(guān)。在哮喘患者支氣管活檢樣本和培養(yǎng)的支氣管上皮細(xì)胞中，呈現(xiàn)IL-33 mRNA 水平顯著升高，肺泡灌洗液中IL-33 蛋白顯著增加；循環(huán)纖維細(xì)胞中ST2 受體（suppression of tumorigenicity 2,ST2）水平升高。臨床研究均顯示IL-33 和ST2 受體與哮喘發(fā)病率、氣道誘導(dǎo)的永久性結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[13]。所以，IL-33 參與先天性和適應(yīng)性免疫，同時(shí)作為炎癥的中樞細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)固有淋巴細(xì)胞2（ILC2）、Th2 和M2 巨噬細(xì)胞反應(yīng)，控制感染和組織修復(fù)中的過(guò)敏反應(yīng)，是哮喘等適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

3.4 炎性腸?。↖BD）

IBD 是胃腸道的慢性炎性疾病，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。胃腸道穩(wěn)態(tài)由單核吞噬細(xì)胞（mononuclear phagocytes，MNP）、Foxp3+Treg 細(xì)胞、B 細(xì)胞，以及腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cells，IECs）和免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子，互相作用而維持，一旦失衡即可誘導(dǎo)IBD[14]。STAT3 誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，如IL-22、IL-6、IL-17，能促進(jìn)IEC 細(xì)胞存活和抗微生物防御，微生物和代謝物誘導(dǎo)的IL-10、TGF-β1 通過(guò)MNP-Treg 細(xì)胞相互作用在耐受性中發(fā)揮作用。MNP 和IECs 產(chǎn)生的IL-1β、IL-18 和TNFα 是結(jié)腸炎進(jìn)程開(kāi)始的關(guān)鍵促炎因子，IL-23 驅(qū)動(dòng)的CD4+T細(xì)胞應(yīng)答是IBD 的關(guān)鍵病理特征，IL-23 特征性的T 細(xì)胞群通過(guò)產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子IFN-γ、IL-17 和GM-CSF 參與驅(qū)動(dòng)腸道炎癥，并進(jìn)一步刺激局部腸道中髓樣細(xì)胞反應(yīng)[15]。中重度的UC 臨床治療包括免疫抑制劑及TNF-α 相關(guān)的生物抗體藥，其他尚在臨床研究中。

3.5 慢性阻塞性肺?。–OPD）

慢性阻塞性肺?。–OPD）的特征為不完全可逆的氣流受限[16]，主要由2 型免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)，包括氣道嗜酸性粒細(xì)胞增加，Th2 細(xì)胞和II 型先天淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILC2s）以及IL-4、IL-5 和IL-13 的分泌增加[17]。急性發(fā)作期COPD 患者痰液和血液中TNF-α 濃度增加，與疾病進(jìn)展相關(guān)，有助于診斷COPD。IL-1β 和IL-32 的表達(dá)與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。當(dāng)前COPD 的治療方法主要是支氣管擴(kuò)張藥，尚無(wú)炎癥因子治療COPD 的相關(guān)藥物獲批。

3.6 鼻炎

過(guò)敏性鼻炎表現(xiàn)為打噴嚏，鼻瘙癢，氣流阻塞癥狀，主要由IgE 引起的對(duì)吸入過(guò)敏原產(chǎn)生反應(yīng)而引起鼻涕，涉及Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的黏膜炎癥。鼻黏膜處的抗原呈遞細(xì)胞（樹(shù)突細(xì)胞）攝取過(guò)敏原，導(dǎo)致抗原特異性T 細(xì)胞在引流淋巴結(jié)的活化。通過(guò)非抗原途徑（例如蛋白酶）激活上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞因子（IL-25，IL-33）釋放，產(chǎn)生Th2 細(xì)胞反應(yīng)，釋放Th2-細(xì)胞因子（IL-13 和IL-4），進(jìn)而驅(qū)動(dòng)B 細(xì)胞成為漿細(xì)胞釋放IgE，IgE 與受體結(jié)合后，導(dǎo)致組胺的快速釋放，引起過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)癥狀[19]。

3.7 結(jié)膜炎

過(guò)敏性眼病包括急性季節(jié)性/常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎（seasonal/perennial allergic conjunctivitis，SAC/PAC）、慢性春季角膜結(jié)膜炎（vernal kerato conjunctivitis，VKC），以及特異性角膜結(jié)膜炎（atopic kerato conjunctivitis，AKC）。SAC 和PAC 由過(guò)敏原與肥大細(xì)胞上的IgE 結(jié)合引發(fā)I 型超敏反應(yīng)。已過(guò)敏眼睛再次遇到過(guò)敏原時(shí)，過(guò)敏原附著并交聯(lián)形成IgE-FcRI復(fù)合物，肥大細(xì)胞分泌前列腺素、血栓素、白三烯、血小板活化因子和細(xì)胞因子，使結(jié)膜微血管通透性增加，且中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的活化導(dǎo)致晚期過(guò)敏反應(yīng)[20]。VKC 的特征為多種角膜（如上瞼結(jié)膜和角膜緣）上皮和間質(zhì)病變，免疫組織學(xué)和分子生物學(xué)研究表明，VKC 是Th2 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。除典型的Th2 型細(xì)胞因子IL-4、IL-5 和IL-13 外，其他細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和酶也在VKC患者結(jié)膜中過(guò)表達(dá)[21]。

除了上述免疫細(xì)胞等激活后產(chǎn)生炎癥因子外，JAKSTAT（the Janus kinase/signal transducer and activator and activator of tran-ions）通路的異常表達(dá)也會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6、IL-2、IL-12，JAK-STAT 的研究也是免疫炎癥疾病的熱點(diǎn)。此外，IL-17 及其受體，構(gòu)成反饋環(huán)維持慢性炎癥狀態(tài)，在多種慢性炎癥和自身免疫疾病中具有主要的致病作用，已有大分子藥物上市或在研發(fā)中。IL-1β 則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、癌癥、以及退行性疾病的研究熱點(diǎn)[22]。

4 炎癥因子治療研究

重組細(xì)胞因子是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的細(xì)胞因子產(chǎn)品作為藥物用于治療感染、免疫性疾病、腫瘤等，并已獲得了廣泛應(yīng)用。I 類家族的抗IL-4 抗體、抗IL-5 抗體、IL-4R 抗體在臨床用于哮喘的防治。作用于IL-12 和23 亞基p40 的Ustekinumab 獲批用于銀屑病的治療。GM-CSF 和G-CSF 用于再生障礙性貧血的治療，EPO 可預(yù)防、治療由化療導(dǎo)致的貧血。II 類家族中的干擾素類，獲批生產(chǎn)的有IFN-α1b、IFNα2a、IFN-α2b、IFN-γ。IFNα1b 是我國(guó)首創(chuàng)的一種新型重組干擾素，對(duì)慢性活動(dòng)性肝炎、白血病、尖銳濕疣、帶狀皰疹具有明顯的療效。IFN-γ 用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。PEG-IFNα2a 或PEG-IFN-α2b 聯(lián)合利巴韋林用于治療慢性丙型肝炎。IL-1家族的重組IL-1R 拮抗劑Anakinra 獲批用于RA的治療，多個(gè)IL-1β 抗體在臨床研究中。酪氨酸激酶受體（receptor protein tyrosine kinase,RPTKs）家族主要包括如下幾種類型：表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）受體、血小板生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）受體、巨噬細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）、胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin and insulin-like growth factor-1，IGF-1）受體、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體等。相關(guān)獲批藥物，包括靶向細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）的ATP 結(jié)合位點(diǎn)的小分子抑制劑和抗體，如能與VEGF 特異性結(jié)合的貝伐單抗，可治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等。結(jié)合PDGFR-α 的Olaratumab 用于軟組織肉瘤（STS）成年患者的治療[23]。其中TNF家族的TNF-α 靶點(diǎn)和I 類因子家族的IL-6 熱門靶點(diǎn)的尤為引人關(guān)注。

4.1 TNF

現(xiàn)已獲批的TNF-α 抑制劑有：用于治療RA 等炎癥免疫性疾病的阿達(dá)木單抗（人源TNF-α 單抗）、英夫利昔單抗（嵌合型單抗）、依那西普（人源性TNF-α 受體融合單抗）、戈利木單抗（人源TNF-α 單抗）、賽妥珠單抗（人源的PEG 化的TNF-α 單抗[24]。此外，他索爾明（重組TNF-α 激動(dòng)劑）獲批用于治療肉瘤和部分實(shí)體瘤。貝利木單抗（人BAFF 特異性抗體）獲批治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[25]。

4.2 白介素類

托珠單抗（IL-6 受體拮抗劑，tocillizumab）在臨床顯示很好的關(guān)節(jié)保護(hù)作用和關(guān)節(jié)炎疾病抑制作用，在日本獲批治療全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。Castleman 病是一種淋巴組織增生性疾病，其特征是多發(fā)性良性增生淋巴結(jié)，即濾泡增生、毛細(xì)血管增生和血管增生。臨床試驗(yàn)顯示，Castleman 患者使用托珠單抗治療淋巴結(jié)病，使所有炎癥參數(shù)顯著減少。因而托珠單抗于2005 年在日本獲得Castleman 病的孤兒藥資格。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（giant cell arteritis，GCA）是一種系統(tǒng)性血管炎，涉及大中動(dòng)脈。在臨床試驗(yàn)中證實(shí)托珠單抗對(duì)GCA 具有良好的療效，所以托珠單抗在2017 年被歐盟、美國(guó)和日本批準(zhǔn)為治療GCA 的第一種生物制劑。Takayasu 動(dòng)脈炎（TAK）是一種大血管炎，主要影響年輕女性。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，托珠單抗顯示出比對(duì)照組顯著的療效，所以2017 年在日本獲批治療TAK[26]。

5 結(jié)語(yǔ)

細(xì)胞因子作為“雙刃劍”既可參加免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染、抗腫瘤、誘導(dǎo)凋亡等功能，又可在一定條件下參與上述多種免疫炎癥疾病的發(fā)生，同時(shí)采用現(xiàn)代生物技術(shù)開(kāi)發(fā)的重組細(xì)胞因子、細(xì)胞因子抗體或拮抗劑又在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

在正常生理?xiàng)l件下，體液或組織中的細(xì)胞因子以極低的水平調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能，調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答，在機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常時(shí)，抑炎因子、致炎因子的平衡被打破，如炎癥因子“風(fēng)暴”出現(xiàn)時(shí)，體液中迅速、大量產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，相應(yīng)的細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路也隨之改變，疾病的進(jìn)程受到影響發(fā)生變化。炎癥因子不僅參與、影響著炎癥免疫類疾病的發(fā)生發(fā)展，在心血管疾病、代謝性疾病、CNS 疾病也發(fā)揮著作用。

現(xiàn)有研究表明，首先，細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞信號(hào)通路構(gòu)建成了調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜而精細(xì)地發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。其次，在“網(wǎng)絡(luò)平衡”打破時(shí)，不同的疾病組織，免疫細(xì)胞的種類、含量及其相應(yīng)的細(xì)胞因子的種類、水平存在區(qū)別，可以并需要?jiǎng)討B(tài)的監(jiān)測(cè)才能更好地評(píng)估疾病的進(jìn)程。第三，已經(jīng)可以通過(guò)現(xiàn)代生物學(xué)手段，較為快速、精準(zhǔn)地測(cè)定細(xì)胞因子的水平，如C 反應(yīng)蛋白（C-reaction Protein，CRP）測(cè)定，有助于疾病判斷及治療。第四，“爆發(fā)式”的炎癥反應(yīng)如細(xì)胞因子“風(fēng)暴”對(duì)機(jī)體的傷害大而劇烈，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官障礙綜合癥，這更要精準(zhǔn)地靶向?qū)σ?、?duì)癥治療或預(yù)防性干預(yù)。

雖然靶向炎癥因子藥物的開(kāi)發(fā)取得了一定的進(jìn)展，但也存在一些問(wèn)題?，F(xiàn)在全身系統(tǒng)性疾病患者臨床獲益較多，如治療RA 的TNF-α、IL-6 獲批較多，治療銀屑病的IL-17 靶點(diǎn)藥物也被獲批。但疾病靶部位比較特殊的如炎性腸病的胃腸道、哮喘的支氣管、COPD 的肺部，這類疾病要在開(kāi)發(fā)的同時(shí)特別注重靶向制劑的研發(fā)，這樣發(fā)揮藥效的同時(shí)減少系統(tǒng)的不良反應(yīng)。其次，現(xiàn)已獲批的細(xì)胞因子治療藥物以大分子藥物為主，開(kāi)發(fā)小分子抑制劑可以改善患者的順應(yīng)性和可操作性。再者，細(xì)胞因子檢測(cè)的主要是循環(huán)系統(tǒng)中的含量，疾病部位比較特殊的存在取樣困難等問(wèn)題，那么細(xì)胞因子不能作為biomarker 及時(shí)地反映疾病進(jìn)程。

此外，炎癥因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，介于這種“過(guò)渡”作用，關(guān)注與干預(yù)炎癥進(jìn)程可能有助于預(yù)防腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。