曹嘉成，張書(shū)卉，焦靈利

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心，南京210002

新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》于2019 年12 月1 日起實(shí)施，規(guī)定取消對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證，改為對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范開(kāi)展檢查?！端幤饭芾矸ā返倪@一變化，意味著GMP 檢查由依企業(yè)申請(qǐng)變?yōu)楸O(jiān)管部門(mén)依風(fēng)險(xiǎn)發(fā)起，如何科學(xué)地判斷企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，合理確定檢查范圍和檢查頻次，成為藥品監(jiān)管部門(mén)亟需思考解決的問(wèn)題。藥品生產(chǎn)監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)較高，專(zhuān)業(yè)性較強(qiáng)，隨著藥品生產(chǎn)技術(shù)的日益精進(jìn)，無(wú)菌保障要求不斷提高，單抗、CAR-T 等新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，過(guò)去劃片區(qū)的網(wǎng)格化監(jiān)管，追求覆蓋率的痕跡化監(jiān)管已經(jīng)不能滿(mǎn)足新時(shí)代的監(jiān)管形勢(shì)，需要省級(jí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)統(tǒng)籌謀劃、統(tǒng)一尺度、加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)研判，制定科學(xué)的GMP 檢查發(fā)起機(jī)制，有針對(duì)性的開(kāi)展檢查，控制風(fēng)險(xiǎn)。

1 我國(guó)藥品現(xiàn)行的GMP 檢查發(fā)起機(jī)制

1.1 藥品GMP 認(rèn)證檢查

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》于2011 年3 月1 日起正式開(kāi)始施行，要求所有血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)在2013 年12月31 日前達(dá)到GMP 要求，其他產(chǎn)品于2015 年之前全部達(dá)到GMP 要求。我國(guó)現(xiàn)行的GMP 按生產(chǎn)線進(jìn)行認(rèn)證，如一些企業(yè)有多條生產(chǎn)線，但對(duì)于企業(yè)本身而言，質(zhì)量管理體系是一致的，同一劑型的不同車(chē)間設(shè)備及管理也幾乎相近，這類(lèi)企業(yè)往往都是大型企業(yè)，管理較完善，對(duì)于這種企業(yè)的反復(fù)認(rèn)證是對(duì)行政資源的一種浪費(fèi)。一些規(guī)模較小的企業(yè)，往往只有1～2 個(gè)主要品種，由于經(jīng)濟(jì)效益不高，這類(lèi)企業(yè)往往人員素質(zhì)相對(duì)較低，管理較薄弱，但這類(lèi)企業(yè)只有到期換證才接受檢查，中間空檔期存在檢查缺失的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查

在新版GMP 首輪基本完成后，監(jiān)管部門(mén)意識(shí)到GMP 認(rèn)證檢查不能保持生產(chǎn)監(jiān)管的高壓態(tài)勢(shì)，國(guó)家局和省局逐步加強(qiáng)了監(jiān)督檢查的力度，對(duì)部分企業(yè)組織飛行檢查或跟蹤檢查，2016 年國(guó)家局對(duì)204家高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)進(jìn)行了飛行檢查[1]，但相對(duì)于全國(guó)近6000家藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，只是冰山一角。各省級(jí)監(jiān)管部門(mén)每年也會(huì)對(duì)轄區(qū)內(nèi)的企業(yè)開(kāi)展有針對(duì)性的檢查，如江蘇局依2019 年對(duì)57家重點(diǎn)企業(yè)進(jìn)行了檢查。

1.3 基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查發(fā)起機(jī)制

僅僅通過(guò)產(chǎn)品本身的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展檢查，會(huì)造成一些綜合性生產(chǎn)企業(yè)被多次、重復(fù)檢查，對(duì)于合規(guī)情況較好的企業(yè)，頻繁的檢查不僅是對(duì)行政資源的浪費(fèi)，也給企業(yè)造成了一定的負(fù)擔(dān)。監(jiān)管部門(mén)應(yīng)根據(jù)企業(yè)的劑型風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合企業(yè)歷史合規(guī)情況及近年來(lái)接受檢查的情況，制定一套基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查發(fā)起機(jī)制，合理安排檢查資源，對(duì)部分高風(fēng)險(xiǎn)的企業(yè)加大檢查力度，同時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)企業(yè)自律，對(duì)一直以來(lái)合規(guī)情況較好的企業(yè)，適當(dāng)減少檢查頻次。

2 國(guó)外藥品生產(chǎn)檢查發(fā)起機(jī)制研究

2.1 美國(guó)藥品生產(chǎn)檢查發(fā)起機(jī)制

韓亮等[2]在《美國(guó)FDA 藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管體系》中介紹，F(xiàn)DA 的藥品生產(chǎn)檢查主要分為3 種：一是新藥和仿制藥申請(qǐng)的批準(zhǔn)前檢查；二是常規(guī)GMP檢查；三是有質(zhì)量投訴或者突發(fā)事件等的有因檢查。藥品上市后的檢查主要包括常規(guī)GMP 檢查和有因檢查，F(xiàn)DA 并沒(méi)有明確規(guī)定現(xiàn)場(chǎng)檢查的有效期，而會(huì)根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，確定檢查發(fā)起的頻次。FDA 建立的藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要從產(chǎn)品本身、質(zhì)量體系和設(shè)施設(shè)備情況、生產(chǎn)中操作不當(dāng)三個(gè)方面分析風(fēng)險(xiǎn)要素[3]，給其進(jìn)行賦值，根據(jù)得分結(jié)果評(píng)價(jià)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)高低，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大的企業(yè)加強(qiáng)監(jiān)督,而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)小的企業(yè)則降低檢查強(qiáng)度。

2.2 歐盟國(guó)家藥品生產(chǎn)檢查發(fā)起機(jī)制

歐盟的藥品監(jiān)管主要由European Medicines Agency（EMA）與各成員國(guó)自身的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)組成，EMA 主要負(fù)責(zé)藥品的集中注冊(cè)審批工作，各成員國(guó)的藥品檢查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)各自區(qū)域的GMP 檢查工作[4]。在德國(guó)，食品、藥品的日常監(jiān)管基本都屬于各地方政府的職權(quán)。各地對(duì)生產(chǎn)和銷(xiāo)售企業(yè)的檢查是不定期的，基本采取飛行檢查的方式。檢查的頻率取決于兩大因素：一是企業(yè)產(chǎn)品本身的風(fēng)險(xiǎn)程度，例如注射劑等無(wú)菌制劑就要比片劑等普通固體藥品檢查頻率高；二是依據(jù)歷次的合規(guī)情況，如一個(gè)企業(yè)前10 次檢查均合規(guī)情況良好，以后對(duì)其檢查的頻率就會(huì)降低，反之就升高[5]。

2.3 澳大利亞藥品生產(chǎn)檢查發(fā)起機(jī)制

澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA），對(duì)澳大利亞藥品和醫(yī)療器械的質(zhì)量、安全、有效性和供應(yīng)負(fù)責(zé)，聯(lián)邦和州政府都設(shè)有藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)的日常檢查。TGA制定檢查頻次主要依據(jù)企業(yè)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和歷年來(lái)合規(guī)檢查情況，如無(wú)菌產(chǎn)品初始合規(guī)檢查每24 個(gè)月一次，如果連續(xù)3 次合規(guī)情況良好，則36 個(gè)月檢查一次[6]。

3 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)要素分析

基于國(guó)外風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，綜合考慮我國(guó)現(xiàn)階段檢查發(fā)起實(shí)際，藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要分為三部分：一是企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)；二是企業(yè)合規(guī)歷史；三是接受檢查頻次。

3.1 企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)

藥品生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于四個(gè)方面：一是企業(yè)經(jīng)營(yíng)的情況；二是企業(yè)生產(chǎn)品種的風(fēng)險(xiǎn)；三是企業(yè)人員素質(zhì)；四是企業(yè)設(shè)施設(shè)備的情況。對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)涉及的具體風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行分析，見(jiàn)表1。

表1 企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)

3.2 企業(yè)合規(guī)歷史 見(jiàn)表2。

表2 企業(yè)合規(guī)歷史

3.3 接受檢查頻次 見(jiàn)表3。

4 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型建立與試算

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的分析，邀請(qǐng)業(yè)內(nèi)資深檢查員及企業(yè)質(zhì)量管理人員對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行分析，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的高低進(jìn)行排序，根據(jù)排序情況對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行合理賦值。賦值內(nèi)容：企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)；企業(yè)合規(guī)歷史；接受檢查頻次及評(píng)分方法。

4.1 企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)賦值 見(jiàn)表4。

表3 接受檢查頻次

表4 企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)賦值

4.2 企業(yè)合規(guī)歷史賦值 見(jiàn)表5。

表5 企業(yè)合規(guī)歷史賦值

4.3 接受檢查頻次賦值 見(jiàn)表6。

表6 接受檢查頻次賦值

4.4 評(píng)分方法

采用動(dòng)態(tài)加權(quán)綜合評(píng)價(jià)方法。將“企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)”、“企業(yè)合規(guī)歷史”、“接受檢查頻次”三個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)分別記為S1、S2、S3，每個(gè)系統(tǒng)的具體指標(biāo)分為一級(jí)指標(biāo)分值（X1、X2、…、Xm）和二級(jí)指標(biāo)權(quán)重（P1、P2、…、Pm），打分=企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn){∑（一級(jí)指標(biāo)分值×二級(jí)指標(biāo)權(quán)重）}×企業(yè)合規(guī)歷史{∑（一級(jí)指標(biāo)分值×二級(jí)指標(biāo)權(quán)重）}×接受檢查頻次{∑（一級(jí)指標(biāo)分值×二級(jí)指標(biāo)權(quán)重）}。

4.5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型試算

選取本省4家藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行模型試算，見(jiàn)表7。

5 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型動(dòng)態(tài)調(diào)整

藥品生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)并不是固定不變的，企業(yè)的經(jīng)營(yíng)、品種、人員、設(shè)施設(shè)備等情況都在隨時(shí)變化。風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的賦值主要根據(jù)監(jiān)管需求和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)而定，賦值需要考慮多個(gè)因素：一是風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)并不是孤立的，內(nèi)在有著充分的聯(lián)系，如企業(yè)經(jīng)營(yíng)情況不善，可能會(huì)導(dǎo)致人員流動(dòng)性較大；二是風(fēng)險(xiǎn)具有兩面性，如設(shè)施設(shè)備的更新可能會(huì)帶來(lái)工藝改變或者驗(yàn)證不充分的風(fēng)險(xiǎn)，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，是企業(yè)良性發(fā)展的必由之路；三是監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)分，如無(wú)菌制劑監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)較高，但是如果企業(yè)無(wú)菌保障能力強(qiáng)，質(zhì)量管理水平高，風(fēng)險(xiǎn)控制能力強(qiáng)，實(shí)際的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)并不高。生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的賦值不僅需要綜合各方面因素，還要根據(jù)實(shí)際情況動(dòng)態(tài)調(diào)整，既要根據(jù)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，又要結(jié)合監(jiān)管的新形勢(shì)、新要求，同時(shí)還要考慮行業(yè)發(fā)展的動(dòng)態(tài)。

表7 江蘇4家藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型試算

監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)賦值及權(quán)重應(yīng)由資深檢查員及監(jiān)管人員根據(jù)檢查經(jīng)驗(yàn)和檢查工作量擬定，通過(guò)檢查的大數(shù)據(jù)反映的檢查績(jī)效來(lái)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的合理性。同時(shí)，建立評(píng)分的動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，模型的評(píng)分根據(jù)檢查績(jī)效、監(jiān)管需求、行業(yè)動(dòng)態(tài)進(jìn)行合理調(diào)整，保證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的時(shí)效性、檢查的指向性、監(jiān)管的科學(xué)性。

6 結(jié)語(yǔ)

新修訂的《藥品管理法》取消了GMP 認(rèn)證方式，由依照申請(qǐng)檢查改為依照風(fēng)險(xiǎn)檢查，本文利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及統(tǒng)計(jì)學(xué)手段，建立了藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，提高了GMP 檢查的指向性，為GMP 檢查新方式提供了科學(xué)依據(jù)，為合理利用行政資源提供有力抓手，為藥品監(jiān)管科學(xué)可持續(xù)發(fā)展、加快推動(dòng)藥品監(jiān)管治理體系和治理能力現(xiàn)代化提供思路。